多肽和蛋白质在许多疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用，但多肽口服给药仍然是一个挑战。由于口服给药时生物利用度较差，多肽及蛋白通常需要注射给药，所以这影响了患者的依从性，特别是在需要长期治疗的慢性疾病。而通过口服途径又限制了药物的生物利用度，所以自1921年发现胰岛素以来，多次尝试开发口服胰岛素制剂，但均失败了，这也证明了口服多肽及蛋白开发的难度以及挑战。

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）是治疗T2DM患者的一类高效药物。GLP-1RA通过对食欲和胃排空的影响可有效的控制血糖，同时有利于减轻体重。此外，已证明GLP-1RA可降低心血管疾病风险。许多GLP-1RA用于皮下注射，其分子结构、大小、半衰期和给药间隔不同，这些药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、杜拉鲁肽和索马鲁肽，同时索马鲁肽也是目前全球第一款GLP-1固体口服多肽药物。

　　首次尝试口服胰岛素为1923年，从那时起，就诞生了许许多多的尝试，包括使用一些渗透促进剂。当口服多肽分子量超过1000Da时，就必须克服以下几个障碍，包括胃肠道中的酶降解、pH诱导的构象变化、胃肠黏膜的有限渗透性等。为了克服这些障碍，理想情况下多肽需要具有大的治疗指数、在胃肠道中稳定、半衰期长以及相对较低的清除率等特点。

　　SNAC是Emisphere在20世纪90年代开发的，作为促渗透剂，SNAC可以同多肽一同粘附在胃粘膜上，从而促进渗透吸收。SNAC是一种合成的两性水杨酸的N-乙酰化氨基酸衍生物。

　　2014年，美国食品和药物管理局批准了维生素B12口服制剂，首次证明了SNAC是可行的，尽管它是一种医疗食品，但由此也可看出SNAC是使用安全的。2017年，皮下注射索马鲁肽获批，成为继杜拉鲁肽之后第二个获批的每周注射一次的GLP-1RA。2019年，口服索马鲁肽正式获批，而处方中正是加入了SNAC，从而促进了索马鲁肽的吸收，并且使其免于在胃内被降解。

　　SNAC与索马鲁肽的作用机制如下图所示。当片剂在胃内崩解后时，SNAC通过缓冲作用导致胃内局部pH升高，胃pH值的升高则减少胃蛋白酶降解索马鲁肽。另一方面，SNAC通过改变溶解片剂的溶液极性来促进索马鲁肽的单体化，从而削弱疏水相互作用，否则会促进索马鲁肽寡聚化。索马鲁肽的吸收主要是由于SNAC的间接作用，SNAC被结合到胃细胞的脂质膜中，进而允许索马鲁肽跨细胞通过，这种作用是暂时的，并且是可逆的。

　　与大多数口服药物相比，口服索马鲁肽是在胃中吸收的。单次口服索马鲁肽后显示片剂的崩解及吸收是在胃中。此外，与未结扎的狗相比，接受幽门结扎的狗（以防止肠道吸收）的血浆索马鲁肽浓度相似，脾静脉中的血浆浓度显着高于门静脉，进一步证明胃是吸收部位。

　　食物及水对药物吸收的影响：在临床Ⅰ期的研究中，食物和水的摄入量影响口服索马鲁肽的吸收。吸收随着禁食时间的延长而增加，而摄入50ml与240ml水相比，50ml时AUC及Cmax要更高一些。所以服用索马鲁肽需要在禁食状态下，最多服用120ml的水，并在服药30分钟后再进食或摄入其他口服药物。

　　对饱腹感的影响：在临床I期的研究中，口服索马鲁肽可以减少T2DM患者的饥饿感，这皮下注射结果一致。这些结果表明，与其他GLP-1RA一样，索马鲁肽除了可以控制血糖之外，还有利于肥胖者进行体重控制。

　　在I/II期研究中，探索了索马鲁肽和SNAC剂量的不同组合。口服2.5mg-40 mg的索马鲁肽与300mg的SNAC改善了血糖控制。口服索马鲁肽的安全性与其他GLP-1RA的已知不良反应一致，最常见的不良反应是胃肠道反应。

　　在单剂量试验中，服用300mg的SNAC时，索马鲁肽的暴露量最高。在一项与300mg SNAC共同配制的索马鲁肽多剂量研究中，40mg的索马鲁肽暴露量比20mg的索马鲁肽高两倍，显示出剂量线性关系，并且此剂量下是安全和可耐受的，基于这些结果，选择了与300mg SNAC与索马鲁肽进一步开发。

　　索马鲁肽的生物利用度为0.8%，生物利用度随着给药后禁食时间的延长而增加，在120分钟左右达到1.4%，其生物利用度也随着服用水的量增加而降低。受试者体内生物利用度的变异性大约高达137%，但在稳定状态可下降低至33%。

　　索马鲁肽是第一个被批准用于治疗T2DM的口服GLP-1RA，这也证明了基于跨细胞载体的渗透促进剂技术对大分子口服给药是可行的。第一个口服GLP-1RA不仅意味着T2DM患者有了新的治疗选择，也标志进入了口服多肽治疗的新时代。相信随着技术的发展，大分子口服给药将克服种种困难如生物利用度，继而成为行业又一个热点，也将造福广大的患者，使患者免受打针的困扰。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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