在乳腺癌患者中，大约20%-25%的患者存在HER2过表达; HER2过表达与乳腺癌患者的不良预后相关。HER2阳性乳腺癌易发生脑转移，由于大分子药物(如单克隆抗体)不易穿透血脑屏障，该类患者的治疗选择相对有限。
目前指南推荐的HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗方案为紫杉烷类联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，疾病进展患者可换用T-DM1。近期，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在转移性肿瘤的应用中显示出明显优势。然而，一些靶向HER2的TKI对EGFR具有显著的脱靶效应，导致严重腹泻等相关耐受性问题。
图卡替尼是一种对HER2受体高度选择性TKI，对其他HER家族受体(包括EGER)的抑制作用极小。在先前的Ib期研究中，图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括脑转移患者)时，显示出引人注目的抗肿瘤活性。
在 HER2CLIMB试验的初步分析中，图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显着提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。
HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在评价图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效对比。
年龄在18岁或以上的晚期乳腺癌患者，并目根据免疫组化或FISH确认HER2阳性；既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗；ECOG评分为0或1。
纳入脑转移患者，排除需立即进行局部干预的，但在接受局部治疗后可入组；未经治疗的脑转移瘤直径大于 2 cm的患者可在批准后入组；排除既往接受过卡培他滨或靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂治疗；排除软脑膜疾病患者。
以2:1的比例随机分配接受图卡替尼(300mg口服，每天两次)或安慰剂(口服，每天两次)联合曲妥珠单抗(每21天静脉注射6mg/kg)，初始负荷剂量为8mg/kg;允许皮下给药)和卡培他滨(1000mg/m2，每天两次，每21天周期的第1至第14天口服)。
在初步分析（中位随访 14 个月）之后，对方案进行修改，允许揭盲了的安慰剂组患者接受图卡替尼治疗。在最后一名患者随机分组后的 2 年内，对 OS、PFS和安全性进行分析。
根据是否存在脑转移(是或否)、ECOG 体能状态评分(0 或 1)和地理区域(美国、加拿大或世界其他地区)对患者进行分层。接受随机化的前480名患者的无进展生存期。在总人群（612名患者）中评估的次要终点包括总生存期、脑转移患者的无进展生存期、确诊的客观缓解率和安全性。
2016年2月23日至2019年5月3日共有612名患者入组，410名随机在图卡替尼联合组，202 名在安慰剂联合组。在主要终点分析人群(480名患者)中，320名患者被随机分配到图卡替尼联合组，160名患者被随机分配到安慰剂联合组。总人群的中位随访时间为14.0个月。
在总人群中，291 名患者(47.5%)在基线时有脑转移--图卡替尼联合组为 48.3%，安慰剂联合组为46.0%。
1年时，图卡替尼联合组的估计无进展生存率为33.1%，安慰剂联合组为12.3%，中位无进展生存期分别为7.8个月和 5.6 个月。在主要终点分析人群中评估的疾病进展或死亡风险在图卡替尼联合组比安慰剂联合组低 46%(风险比，0.54)（图2A）。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致（图2B）。
2年时，图卡替尼联合组的总生存率为44.9%，安慰剂联合组为26.6%，中位OS分别为21.9个月和 17.4个月（图3A）。在总人群中，图卡替尼联合组的死亡风险比安慰剂联合组低 34%(风险比，0.66)。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致（图3B）。
在最终OS分析中，图卡替尼联合组的中位 OS 持续时间为 24.7 个月，而安慰剂联合组为 19.2 个月（图4A）。图卡替尼联合组的中位 PFS 持续时间为 7.6 个月，而安慰剂联合组为 4.9 个月（图4B）。
在脑转移患者中，图卡替尼联合组和安慰剂联合组的1年估计无进展生存率分别为24.9%和0.0%，中位无进展生存期分别为7.6 个月和 5.4 个月。图卡替尼联合组的疾病进展或死亡风险比安慰剂联合组低52%(风险比，0.48)。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致。在无脑转移的预设分析中，图卡替尼联合组的疾病进展或死亡风险比安慰剂联合组低43%(风险比，0.57)。
腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐腹泻是最常见的不良事件，大多数腹泻事件为1级(43.3%和32.0%)或2级(24.8%和12.7%);3级或更高级别的腹泻发生率分别为12.9%和 8.6%。在使用止泻药的患者中，两个治疗组的中位使用时间为每个周期3天。
在既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与安慰剂相比，在曲妥珠单抗和卡培他滨中添加图卡替尼可显著降低疾病进展或死亡风险。最重要的是，图卡替尼延长了患者的的总生存期。
在后续15.6 个月的随访中，图卡替尼联合治疗继续显示出对OS的显着改善，中位生存期获益为 5.5 个月。图卡替尼联合治疗患者的中位 OS 为 24.7 个月，而安慰剂联合治疗组为 19.2 个月。该最终分析表明，在 HER2+ 转移性乳腺癌人群中，图卡替尼联合治疗继续提供强大的生存益处，无论是否有脑转移，这些患者之前曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。这是第一个对该类患者表现出具有临床意义的OS获益的治疗组合。
Tucatinib 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用会产生毒性作用，但大多数不良事件是低级别的。值得注意的安全事件包括用短期止泻药治疗的腹泻和肝酶水平短暂、可逆的升高。图卡替尼联合组中的大多数患者有毒性作用，但只有不到 6%的患者因此停止了图卡替尼治疗。
总之，图卡替尼加曲妥珠单抗和卡培他滨是一种有效的联合治疗方案，可用于治疗大量接受过治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，包括既往未经治疗、经治疗且稳定，或经治疗且进展性脑转移的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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