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伊布替尼/亿珂(ibrutinib/Imbruvica)其疗效和耐受性均优于标准化疗吗?

时间:2022-12-22 09:12 来源:医药资讯 作者:康必行-小伟

  在引入新型靶向药物之前,65岁以上慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的标准治疗包括苯丁酸氮芥化疗。伊布替尼关键3期研究(RESONATE-2)的主要结果表明其疗效和耐受性均优于标准化疗,因此获批用于CLL/SLL患者一线治疗。此外,伊布替尼是唯一在一线CLL/SLL多项随机III期研究中证实PFS和OS显著获益的疗法。

  RESONATE-2研究还表明,具有高危基因学因素的患者,如染色体11q缺失(del[11q])或免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变,可预测化疗和免疫化疗的不良预后,与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼单药治疗同样可以显著改善长期疗效预后。在RESONATE-2中位随访5年的末次更新时,伊布替尼组中位PFS未达到,伊布替尼一线治疗的CLL患者中有70%保持无进展且存活。

  靶向药物治疗CLL/SLL患者的长期数据有限,因此关于患者结局和安全性的扩展随访数据对于临床决策至关重要。近日《BLOOD ADVANCES》杂志报道了RESONATE-2 研究伊布替尼治疗既往未经治疗的CLL/SLL患者长达8年随访的疗效和安全性结果。

  RESONATE-2研究是一项对比伊布替尼与苯丁酸氮芥一线治疗CLL/SLL的疗效和安全性的3期、开放标签、多中心、国际性随机研究。患者为根据2008年iwCLL标准诊断,年龄≥65岁、需要治疗且无染色体17p缺失[del(17p)]的既往未经治疗的患者,按1:1的比例随机接受伊布替尼420 mg每日一次治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性,或接受最多12个周期的苯丁酸氮芥0.5 mg/kg治疗,在每个28天周期的第1天和第15天可根据耐受情况将剂量增加至0.8 mg/kg。随机分配至苯丁酸氮芥组的患者在确认PD后可交叉接受伊布替尼二线治疗。

伊布替尼

  伊布替尼组患者中位随访7.4年(88.5个月)时,57例患者(42%)继续接受一线伊布替尼治疗。78例(59%)接受苯丁酸氮芥治疗的患者在PD后交叉接受二线伊布替尼治疗(1例患者未记录PD但交叉接受伊布替尼治疗)。

  中位随访88.5个月,伊布替尼组患者中位PFS尚未达到,苯丁酸氮芥组患者的中位PFS为15个月。与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼治疗可降低PD或死亡风险85%(HR= 0.154)。7年时,接受伊布替尼随机化的患者中估计59%无进展且存活,而接受苯丁酸氮芥随机化的患者仅有9%。伊布替尼组31例患者(23%)在研究随访期间的任何时间点发生疾病进展,但仅18例患者(13%)在活性治疗期间发生疾病进展,其余13例患者(10%)是在停药后进展。

  与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼可降低del(11q)患者97%的PD或死亡风险,无del(11q)患者则可以降低81%。随访7年时伊布替尼组的PFS率均高于苯丁酸氮芥组,不管是伴del(11q)(52% vs 0%)还是不伴del(11q)(61% vs 12%)患者。截至研究4年时,所有苯丁酸氮芥随机化的del(11q)患者(n= 25)均已完成PFS随访,包括3例删失观察。伴和不伴del(11q)的伊布替尼随机患者的PFS相似(HR= 1.228)。与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼还降低了IGHV未突变患者89%的PD或死亡风险, IGHV突变患者则降低83%。在7年时,伊布替尼组IGHV未突变(58% vs. 2%)或IGHV突变(68% vs. 17%)患者的PFS率高于苯丁酸氮芥组。此外重要的是,在IGHV突变与未突变的伊布替尼随机患者中,PFS相似(HR= 0.858)。

  根据基线特征(如晚期和大包块疾病)进行的亚组分析中,伊布替尼与苯丁酸氮芥相比的持续获益得以维持。在存在高危基因因素,即TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者中,同样观察到伊布替尼的显著PFS获益(HR= 0.098);当单独评估del(11q)和IGHV未突变时,伊布替尼的获益相似。此外del(17p)患者从研究中排除,而TP53突变患者(伊布替尼组n= 11;苯丁酸氮芥组n= 3)数量较少,无法进行有意义的PFS分析。

  伊布替尼组患者中位OS未达到,7年估计OS率为78%(与苯丁酸氮芥相比的HR= 0.453)。具有高危基因学因素,即TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者,伊布替尼治疗后OS改善(与苯丁酸氮芥相比的HR= 0.461)。

  与5年随访时最佳缓解为CR或 CRi的患者比例30%相比,伊布替尼组8年随访时持续增加至34%。随机至伊布替尼组的患者的ORR为92%,而苯丁酸氮芥组为37%(包括部分缓解伴淋巴细胞增多症[PR-L]),与既往随访结果一致;并且与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼组缓解更持久(29.7个月VS 未达到)。伊布替尼组CR患者中位缓解维持时间未达到,而苯丁酸氮芥组为48.8个月;达到CR/CRi的伊布替尼组随机患者(n= 46)中位PFS未达到,而PR(结内PR、PR和/或PR-L)患者的中位PFS为85个月(n= 79;HR= 0.291)。对于伊布替尼组随机患者,伴del(11q)与不伴del(11q)患者的ORR相似(分别为100%和90%),而伴del(11q)患者的CR/CRi率略高于不伴del(11q)患者(45% vs 31%);伊布替尼组随机的IGHV突变与未突变患者的ORR和CR/CRi率相似(ORR分别为88%和95%;CR分别为33%和34%)。

  伊布替尼治疗的中位持续时间为74个月,中位相对剂量强度为98%。因为是短期治疗,苯丁酸氮芥的安全性数据与之前报告相同。伊布替尼组最常见的任何级别AE为腹泻(50%)、咳嗽(37%)和疲乏(37%)。随时间推移最常见的任何级别和≥3级AE。

  对于临床关注的不良事件,当前随访中5-6年、6-7年和7-8年高血压的发病率(均为1-3级)分别为25%、23%和25%,总体而言17例(12%)患者发生3级高血压。第5-6年、第6-7年和第7-8年,随时间推移房颤(均为1-3级)的发病率分别为9%、7%和7%,总体而言,8例(6%)患者发生了3级房颤。第5-6年和第6-7年无患者发生任何级别大出血事件,第7-8年3%的患者发生任何级别大出血事件,总体而言,10例(7%)患者发生3级大出血,1例(< 1%)患者发生4级大出血,无5级事件。10例发生3级大出血的患者中有2例(20%)同时服用抗凝药物。在长达8年的随访中,4例(3%)患者发生致死性心脏事件:心力衰竭(n= 2)、心肌梗死(n= 1)或心肺衰竭(n= 1)。

  在长达8年的随访期内,伊布替尼组患者未达到中位PFS,大多数患者保持无进展。截至目前,仅18例患者在持续长期使用单药伊布替尼后发生PD;此外长期随访的CR/CRi率持续增加(34%),高于中位随访18个月时首次分析的11%。并且伊布替尼单药的OS率达到了前所未有的78%,证实其治疗一线CLL的价值,包括高危患者。

  与苯丁酸氮芥相比,伊布替尼对伴一个或多个高危基因学因素(TP53突变、del[11q]和/或IGHV未突变)的患者持续有效,可降低90%的进展或死亡风险,证实伊布替尼的疗效可以无视基因学风险状态。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

  更多药品详情请访问 伊布替尼 https://www.kangbixing.com/bxyw/yltn/


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(责任编辑:康必行-小伟)
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