丙酚替诺福韦(TAF)是当前欧洲肝脏研究学会(EASL)和美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐用于治疗慢性乙型肝炎(以下简称为“慢乙肝”)的一线口服核苷(酸)类似物(NA)。TAF对TDF治疗Ⅲ期研究144周数据分析共纳入1298例慢乙肝患者[110研究中的873例乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性患者;108研究中的425例HBeAg阴性患者]按2︰1的比例随机分组,分别接受TAF(25 mg,QD)或TDF(300 mg,QD)治疗。治疗96周后,根据方案修正,50%的入组患者继续双盲治疗1年,其余患者进入开放标签阶段,接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周和96周数据,TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏、骨骼安全性特征。
在AASLD 2018年会上,中国香港中文大学陈力元教授报告了TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较结果(摘要号381)。共1118例患者被纳入分析(HBeAg阳性患者759例,HBeAg阴性患者359例),其中,TAF治疗者866例(包括双盲和开放标签阶段),TDF治疗者252例(包括双盲治疗3年、提前停药以及在96周时未进入TAF开放标签治疗阶段的患者)。
不同组别和不同研究的患者基线特征相似(汇集数据):平均年龄40岁,63%为男性,78%为亚裔,大部分为基因C、D型(各为48%和26%),平均HBV DNA为7.0 log IU/ml(34%的患者HBV DNA在8 log IU/ml以上),25%曾经接受过NA治疗。
在TAF的全球Ⅲ期试验中,使用TAF治疗96周未检出与TAF或TDF耐药有关的位点置换,即未出现耐药。本次会议上,陈力元教授报告(摘要号386),TAF治疗144周,仍没有检测到与TAF耐药有关的变异,即TAF治疗144周保持“零”耐药(下列结果参考自AASLD 2018现场展出壁报)。
该研究针对的是TAF对比TDF全球Ⅲ期试验的队列,对于治疗24周及以上、在144周时或提前停药时HBV DNA仍≥69 IU/ml的所有患者,使用Illumina Mi-Seq深度测序法对乙型肝炎病毒(HBV)基因的pol/RT区测序,报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破(VB)定义为获得HBV DNA<69 IU/ml之后,2次检测HBV DNA≥69 IU/ml或HBV DNA水平较最低水平升高1.0 log IU/ml或以上。对于依从试验药物[通过血浆替诺福韦(TFV)浓度判定]的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于>1例患者的多态位点置换,进行体外表型分析。
9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准,其中TAF治疗人群(双盲和开放标签阶段)10.4%,TDF治疗人群(双盲)7.5%。对所有患者(128例)的测序结果显示,63例无序列改变、22例由于病毒载量过低而无法测序、31例有多态位点置换、12例有保守位点置换,保守位点的改变都不重复。
144周时,3.5%(46/1298)的患者出现了VB(其中57%证实为不依从)。这些患者的测序结果提示,他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外,经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。
23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析,结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准患者的表型分析均未检测到TAF或TDF(TFV)表型耐药。这说明两个药物治疗144周未产生耐药。
作为已经获批用于慢乙肝治疗的一线NA,在AASLD 2018年会上公布的TAF治疗144周的数据结论与前期结论保持一致,TAF长期用药可维持高病毒学抑制率,疗效与TDF相似,用药3年无耐药发生,同时患者肾脏和骨骼的安全性持续改善。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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