在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中，化学免疫疗法一直是标准治疗，但其局限性包括不良事件（AE）和疗效较低，尤其是在高危亚组中。使用新型靶向药物显着改善了大多数CLL患者的预后。尽管如此，与没有遗传风险因素的患者相比，高危CLL[del(17p)和/或TP53突变]患者的预后仍然较差，缓解率较低，缓解期较短，生存率较低。将具有不同作用机制的多种药物联合使用可能会进一步改善预后。CLL2-GIVe试验将奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉（GIVe）联合使用，探索这种限时联合疗法在高危CLL患者中的安全性和有效性，目的是实现更持久和更深入的缓解。

　　CLL2-GIVe（NCT02758665）是一项在德国11个中心进行的开放标签、多中心试验，招募了既往未经治疗的具有del(17p)和/或TP53突变的CLL成人患者。患者在第1-6周期接受GIVe诱导治疗，在第7-12周期接受维奈克拉和伊布替尼巩固治疗，巩固治疗后未达到连续检测不到微小残留病（uMRD）的完全缓解（CR）的患者在第13-36周期继续接受伊布替尼单药治疗。

　　主要终点是第15周期时的CR率，次要终点包括在12个治疗周期后无疾病进展（PD）的患者比例，总缓解率（ORR），维持治疗结束时的ORR,第9、12和15周期外周血（PB）中的MRD,第15周期骨髓（BM）中的MRD,无进展生存期（PFS），总生存期（OS），无事件生存期，缓解持续时间，无治疗生存期和至下次CLL治疗的时间，CLL后续治疗评估和安全性。

　　期间入组的所有41例患者均接受了研究治疗，并被纳入疗效和安全性人群。1例患者在诱导阶段因致命性AE（卵巢癌）而停止治疗。40例患者（97.6%）开始了巩固治疗，并在巩固阶段构成了安全性分析人群。6例患者（14.6%）在巩固期停止治疗（1人死于心力衰竭，3人由于AE,2人由于MRD阴性）；34例患者（82.9%）开始了维持治疗，并构成维持期安全性的分析人群。12例患者（29.3%）在第14周期停药：1例由于患者拒绝治疗/不配合，11例由于MRD阴性，其中9例为CR/CRi.22例患者（53.7%）完成了至少15个周期的治疗。16例患者（39.0%）在第15周期第1天后停止治疗（12例由于MRD阴性和CR,1例由于MRD阴性和CRi,1例由于AE,2例由于MRD阴性和部分缓解[PR]），1例患者（2.4%）在治疗结束时停药，5例患者（12.2%）仍在接受治疗。

　　患者的中位年龄为62岁（范围：35-85），32例患者（78.0%）IGHV未突变，24例患者（58.5%）同时具有del(17p)和TP53突变，15例患者（36.6%）仅具有TP53突变，2例患者（4.9%）仅具有del(17p)。

　　24/41例患者（58.5%；95%CI,42.1-73.7；P<0.001）在第15周期的第1天达到CR/CRi（17例[41.5%]CR和7例[17.1%]CRi）;14例患者（34.1%）获得了PR.ORR为100%（24例CR/CRi和17例PR）。在第9和12个周期后，所有患者中分别有87.8%和85.4%达到uMRD.在第15周期时，32/41例患者（78.0%）达到PB uMRD,27/41例患者（65.9%）达到BM uMRD.大多数第15周期时CR的患者在PB（23/24例，95.8%）和BM（21/24例，87.5%）中实现了uMRD.在PR患者中，9/17例（52.9%）在PB中实现uMRD,6/17例（35.3%）在BM中实现uMRD.

　　中位观察时间为26.6个月（范围：3.7-41.6）。24个月时的PFS率和OS率均为95.1%。中位PFS为33.5个月，中位OS未达到。探索性分析表明，与有TP53突变但没有del(17p)的患者（n=15，24个月PFS率：100%）相比，有del(17p)和TP53突变的患者（n=24）的PFS较短，24个月的PFS率为91.7%。

　　所有患者均报告了不良事件，大多数为低级别（≥3级AE:23.8％）。25例患者共发生56次SAE；最常见的为感染（56人中有16人，28.6%）。报告了两例死亡（心力衰竭和卵巢癌），均与研究治疗无关。CLL2-GIVe方案具有可管理的安全性，有望成为高危CLL患者的有效、固定持续时间的一线治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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