胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌。这种疾病几乎总是致命的，10年存活率约为1%。对于这些肿瘤中被称为间充质PDAC亚型的一个亚组，其预后特别差，即使最强的联合化疗也不能改善不良的临床结果。间充质PDAC对检查点阻断等现代免疫疗法也无反应。“这有不同的原因。首先，肿瘤细胞表面很少有特征能使免疫T细胞识别出它们是“外来物”。第二，微环境的性质不允许治疗活性T细胞浸润癌症。因此，我们称其为免疫上的“冷”肿瘤，”慕尼黑工业大学(TUM)转化癌症研究教授Dieter Saur说。Saur是在慕尼黑Klinikum rechts der Isar大学医院的德国癌症协会(DKTK)合作地点工作的科学家之一。

　　如果这种微环境能够被重新编程以改善T细胞对肿瘤的浸润，免疫治疗将有更好的成功机会。科学家们在人类胰腺癌细胞和小鼠身上进行了一系列临床前实验，探索了这一假说。曲美替尼（Trametinib）药物对激活RAF-MEK-ERK信号通路的癌症显示出早期的希望。因为间充质亚型的胰腺癌表现出这一途径的最高激活，因此，一种抑制这一途径的药物可能会提供治疗益处。然而，实验表明，仅用曲美替尼治疗是不够的。

　　因此，研究人员对人类PDAC细胞培养和小鼠癌细胞进行了418种药物的高通量筛选，以确定其中一种药物是否能提高曲美替尼的治疗效果。他们发现尼达尼布（nintedanib），一种已经被批准用于治疗肺纤维化的药物，当与曲美替尼联合使用时，会刺激T细胞浸润。Dieter Saur解释其潜在机制时说：“这两种药物的结合导致细胞周期阻滞和癌细胞的死亡。它们还改变了肿瘤的微环境。”

　　接下来，研究人员研究了这些变化是否会使间充质胰腺癌变得敏感，以便用免疫检查点抑制剂治疗。通过对PDAC亚型肿瘤细胞移植小鼠的实验，探讨了这一问题。该研究的第一作者Chiara Falcomatà说：“我们在小鼠身上观察到的反应表明，抗PD-L1免疫疗法改善了曲美替尼和尼达尼布联合治疗的效果。三联疗法显著改善了肿瘤的反应，导致高度侵袭性间充质PDAC亚型具有明显的生存优势。”如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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