米哚妥林（Midostaurin，PKC412）是诺华研发的口服小分子多靶点抑制剂。2017年4月28日，FDA批准Rydapt（米哚妥林）与化疗疗法联合用于治疗新确诊的FLT3突变急性髓系白血病成年患者（AML），并用于治疗晚期全身肥大细胞增多症（SM），其包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM），伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。

　　米哚妥林具备抑制FLT3受体信号传导和细胞增殖的能力，并且它在表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体的白血病细胞中诱导细胞凋亡。米哚妥林还显示出抑制KIT信号传导，细胞增殖和组胺释放以及诱导肥大细胞凋亡的能力。

　　随机化的患者中位年龄47岁（18-60岁），44%男性，88%评分0-1。两组FLT3-ITD＜0.7、FLT3-ITD≥0.7和FLT3-TKD的比例相同，分别为48%、30%和23%。

　　试验结果显示，米哚妥林显著改善总生存期，因为OS曲线在到达中位数之前即走平、所以中位OS未到达。对比与标准化疗+安慰剂组，米哚妥林降低了23%的死亡风险。

　　剂量方案

　　AML：每天二次，一次50mg，随餐口服。

　　ASM，SM-AHN和MCL：每天二次，一次100mg，随餐口服。

　　最常见的不良反应（≥20％）为恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼疼痛，腹痛，疲劳，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛和呼吸困难。其它不良反应见表1。

　　治疗前给予预防性抗呕吐药以减少恶心和呕吐风险。

　　药物相互作用避免与强的CYP3A4抑制剂或诱导剂联用。

　　药代动力学米哚妥林微溶于水，口服生物利用度大于90%，血浆蛋白结合率99.8%。50mg单次口服后1.7小时到达血药峰值，半衰期20.3小时。50mg或100mg每天二次连续口服时，3-5天后到达血药峰值，然后下降大约40-80%，在2-3周时到达稳态，平均血药浓度为1250nM和1480nM。

　　体外肿瘤细胞株实验显示米哚妥林50mg BID时的平均血药浓度足以克服奥希替尼的C797S复合耐药突变，见表2，但需要做进一步的动物和人体试验证实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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