米托坦可以增加依托泊苷的代谢清除和排泄，导致低于治疗药物的血浆暴露。

　　本研究首次证明了米托坦和依托泊苷在晚期AC治疗中的药代动力学药物相互作用。与未接受米托坦治疗的参考人群相比，同时接受米托坦治疗的患者的依托泊苷清除率高出2.5倍。有趣的是，贝克等人。还报告了当患者同时接受苯巴比妥时，替尼泊苷的清除率提高了2.5倍–它是鬼臼毒素的半合成依托泊苷样衍生物，苯巴比妥是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的强诱导剂(14).Mitotane可以诱导CYP3A4和ABC转运蛋白，特别是乳腺癌抗性癌蛋白(BCRP)和P-gp。已知这两种重要的外排蛋白有助于依托泊苷的胆汁和消化排泄。因此，米托坦可以增加依托泊苷的代谢清除和排泄，导致低于治疗药物的血浆暴露。

　　在我们的研究中，两名进展性疾病患者同时接受米托坦治疗，显示依托泊苷AUC范围为157.6至243.0mg.h/L。在SCLC患者中，依托泊苷AUC低于254.8mg.h/L与较短的生存期显着相关。尽管疗效的目标AUC可能因一种肿瘤类型而异，但该结果表明我们患有进展性疾病的患者存在治疗下的依托泊苷AUC。最后，与其他肿瘤类型相比，BRCP和P-gp在ACC中高度表达。米托坦甚至可以增加这些蛋白质在肿瘤细胞中的表达，从而限制依托泊苷在肿瘤内的扩散，从而赋予化疗耐药性。

　　总体而言，ACC患者与米托坦的药代动力学相互作用可以部分解释抗血管生成激酶抑制剂的有限功效，它们也CYP3A4和ABC转运蛋白的底物。事实上，在一项II期试验中，舒尼替尼的疗效和毒性(0%的反应和26%的3-4级不良事件)在ACC患者中低于预期。这些患者中的大多数接受了米托坦，与目标血浆治疗水平相比，舒尼替尼暴露不足。药代动力学评估应包括在未来的临床试验中，以解决米托坦对血浆暴露于联合抗肿瘤治疗的潜在影响。

　　优化依托泊苷与米托坦的组合是一项治疗挑战，因为ACC的罕见性阻碍了新药的开发。鉴于米托坦的血浆消除半衰期长达5个月，在依托泊苷开始前停用米托坦不足以阻止药代动力学相互作用。它的诱导效应完全消失需要几个月的时间，这对于这种侵袭性肿瘤来说是不可想象的。本研究为增加依托泊苷的剂量铺平了道路。迄今为止，在ACC患者中进行依托泊苷的药代动力学指导给药似乎不可行，原因有两个：首先，该人群缺乏目标治疗性AUC;其次，依托泊苷的血浆药物监测不是常规可用的。最后，在我们的研究中，米托坦谷浓度与依托泊苷清除率之间没有线性关系，个体间变异性相当高(45.4%)。药物代谢酶中的遗传多态性和/或药代动力学药物与伴随药物的相互作用可能部分解释了这种变异性。例如，患者4和5分别接受了已知的CYP3A4抑制剂酮康唑和地尔硫卓。这两名患者的依托泊苷清除率(分别为3.92和3.72L/h)低于患者1和3(分别为4.95和6L/h)，而这四名患者的米托坦血浆水平非常接近(13-16.1mg/L，图。1)。因此，不可能从米托坦谷水平单独预测足够的依托泊苷剂量。

　　米托坦和依托泊苷之间的药物相互作用可以解释标准剂量依托泊苷在ACC患者中的有限疗效。这项初步研究表明，在接受米托坦的ACC患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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