阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）是一种新型的血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，最近被批准作为成人免疫性血小板减少症(ITP)的二线治疗药物;然而，其在儿童中的安全性和有效性数据缺乏。
儿童原发性免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性免疫介导的出血性疾病，其特征是在儿童时期孤立的血小板计数减少但病因不明。儿童ITP的年发病率为每10万人1.6-5.3例。
目前，二线治疗已从免疫抑制剂转向血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)。然而，鉴于其副作用和给药不便，艾曲泊帕和罗普司亭治疗无法满足临床需求，特别是在儿科人群中。
阿伐曲泊帕（AVA）是一种新型小分子TPO-RA，在体外和体内模拟TPO的生物效应。阿伐曲泊帕不会螯合多价阳离子，它可以与食物一起口服，不会引起肝毒性，并提高了ITP儿童的依从性和便利性。
尽管阿伐曲泊帕在成人中的安全性和有效性已有报道，但作为二线治疗的持续性或慢性免疫性血小板减少症（P/CITP）儿科人群的数据很少。
这是一项于2023年3月进行的多中心回顾性研究，招募了在2020年8月至2022年12月期间接受AVA至少12周作为二线治疗的P/CITP儿童。
纳入标准：
(1)年龄1-18岁，患有原发性P/CITP；
(2)在符合治疗要求的一线治疗或其他TPO-RA（糖皮质激素和/或静脉注射免疫球蛋白[IVIG]，艾曲泊帕、海曲泊帕或罗普司亭，血小板计数<30×109/L）后没有持续反应或复发；
(3)AVA的起始剂量为5-40mg/天，治疗方案至少为4周，随访至少12周；
(4)ITP的维持免疫抑制治疗(包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、达那唑、环孢素和霉酚酸酯)是允许的，前提是在AVA开始前至少30天剂量稳定。
排除标准：
(1)诊断为继发性血小板减少症患者不符合条件；
(2)在7天内接受新的ITP治疗药物，或其最后一次使用利妥昔单抗在开始AVA前30天内的患者；或在开始AVA后接受其他TPO-RA的患者。
定义和结局
1.P/CITP:根据诊断后的持续时间，PITP为3-12个月，大于12个月为CITP。
2.结局：
a.完全反应(CR):血小板完全缓解定义为血小板计数≥100×109/L且无出血。
b.反应(R):血小板反应定义为血小板计数为30-100×109/L，血小板计数较基线至少增加两倍，且无出血。
c.无反应（NR）：血小板计数<30×109/L，较基线计数增加不到两倍，或阿伐曲泊帕剂量调整后仍出血。
d.总体反应(OR):达到CR和R的患者总数。
e.快速反应：应用AVA在4周内达到总体反应的患者。
f.持续反应：在患者服用阿伐曲泊帕达到反应后的12或24周中，≥75%的周内血小板计数评估中血小板计数>30×109/L。
3.抢救治疗：血小板输注或IVIG治疗，由研究人员根据临床评估自行决定。
4.出血分级：根据中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南工作组标准将出血分为四个等级（0级：无出血；1级：少量瘀点瘀斑；2级：轻度、少量出血；3级：中度、中量出血；4级：重度、严重出血）。
5.不良事件（AEs）：根据常见不良事件评价标准5.0版（CTCAE 5.0）进行评估。药物不良反应（ADR）被定义为与AVA相关的不良事件。血小板增多症被定义为使用AVA时一次或多次检测的血小板计数≥400×109/L。
研究设计
阿伐曲泊帕是根据成人慢性ITP患者批准的适应症开具处方的。在开始AVA之前，所有家长都被告知潜在的不良事件、适当的药物给药和可能的食物相互作用。
在治疗期间，根据美国血液学会（ASH）发布的儿童AVA III期临床研究的推荐剂量和美国食品药品监督管理局推荐的成人ITP剂量服用AVA。
1-6岁患儿的起始剂量为每天10mg,6-18岁患者的起始剂量为每天20mg。根据个体反应或药物不良反应来调整AVA的剂量。剂量最多允许调整至40mg/天，目的是在没有出血的情况下达到血小板≥30×109/L的反应，并至少是基线值的两倍。
按照建议每周监测一次血小板计数，并在阿伐曲泊帕治疗期间每4周监测肝功能。根据病情需要服用所需的最低剂量的AVA，使血小板计数达到并维持≥50×109/L，以降低出血风险。当血小板计数降至30×109/L以下，出血评分为3-4时，开始抢救治疗。
在我们的研究中，我们考虑评估以下结局：快速反应的患者百分比和12周以及24周持续反应的患者百分比，还包括减少合并ITP药物治疗的患者百分比、所需的抢救治疗次数、与基线相比的出血情况以及AVA治疗期间的不良事件。
结果
1、基线特征
总计18/34（52.9%）的患者是男性，而16/34（47.1%）是女性。患者中位年龄为6.3岁(范围:1.9-15.3)岁，中位随访时间为149天(范围:84-552)天。在登记入选的患者中，14/34（41.2%）之前接受过其他TPO-RA，9/34（26.47%）在基线时同时使用其他ITP相关药物。在接受AVA治疗之前，患者接受ITP治疗方法的中位数为4种（范围1-6）。
2、快速反应
4周时，所有34名患者都纳入了全分析。79.4%患者（27/34）达到OR，67.7%（23/34）达到CR，11.8%（4/34）达到R。中位反应时间为7天（范围：1-27天）。
3、持续反应
30名患者在12周内至少对治疗有一种反应，26名患者达到CR，4名达到R，4名NR。在12周的随访期内，15名（44.1%）患者达到了持续反应。AVA治疗1周后，中位血小板计数从基线时的16×109/L增加到87.5×109/L。从AVA治疗第1周开始，中位血小板计数增加到87.5×109/L，并一直保持在50×109/L以上。在12周内连续预约随访对治疗有反应的30名患者中，中位连续反应时间为74天（范围1-83天）。
在第24周，随访22例对治疗有反应患者，其中12例(54.55%)达到持续反应)。
4、出血控制
在基线状态时，52.95%的患者报道了1-3级出血症状。阿伐曲泊帕治疗1周后出现出血症状的患者比例降至8.88%，在整个研究过程中均低于基线水平。在第12周，2.94%的患者仅报告了1级出血。
5、抢救治疗
在治疗12周内，仅有9例(26.47%)患者接受了23次抢救治疗，由研究者根据这些患者的出血症状判定输注血小板或IVIG治疗。
6、减少合并用药
基线状态时，9/34(26.47%)的患者同时使用其他ITP相关药物;6/34（17.65%）的患者在12周时停止了联合糖皮质激素治疗，3/34（8.82%）的患者在12周时逐渐减少了联合糖皮质激素剂量（一名患者服用霉酚酸酯+糖皮质激素，一名服用他克莫司+糖皮质素，另一名服用硫酸羟氯喹）。糖皮质激素是最常见的停用或减量的药物。
7、安全性
在34名患者中，21名（21/34）出现了59例不良事件。未报告严重不良事件。17例不良事件（17/59）为CTCAE1级，39/59为2级，只有一例不良事件为3级（肺炎；这不是由AVA引起的，患者在不停止AVA的情况下接受了抗生素治疗）。接受AVA治疗的患者均未出现4级不良事件。在研究期间，没有患者出现新的或恶化的白内障、血栓或恶性肿瘤。
阿伐曲泊帕是一种口服小分子TPO-RA，由于其可以与食物一起服用，因此对患者来说很方便。它已被FDA和EMA批准用于治疗成人原发性慢性ITP患者，并在先前的研究中证明了其有效性和安全性。然而，它未被批准用于儿科人群;因此，AVA治疗ITP仅在该患者群体的病例(系列)报告中有报道。
在成人ITP患者中进行的为期28天的2期、双盲、随机临床试验结果显示，80%的患者在第28天达到血小板计数≥50×109/L，比基线增加20×109/L。
在一项随机3期临床试验中，63%接受AVA治疗的患者在第8天达到至少一种反应（血小板计数≥50×109/L）。
在一项儿童艾曲泊帕的研究中，首次反应的中位时间>12天，在我们之前的艾曲泊帕的研究中，首次反应的中位时间为16天。在这项研究中，首次反应的中位时间（血小板计数≥30×109/L，比基线至少增加两倍，4周无出血）为7天。这项研究还表明，达到所需的血小板水平比我们之前的AVA转换研究中观察到的要快一些，在之前的研究中，反应的中位时间为21天。这可能与转换研究中从其他无效的TPO-RA转变为AVA有关。
在成人一项3期AVA研究中，50%的患者维持血小板反应>12周。在我们之前的研究中，5/11名患者在达到反应后继续治疗>6个月。在此，我们还发现15/34和12/22的患者分别在12周和6个月时保持持续反应。我们研究中的维持反应率与之前成人研究中报告的反应率基本一致。这表明AVA治疗即使在达到快速反应后也能维持反应。
ITP治疗的临床益处不仅通过血小板反应来评估，还通过减少出血症状和使用抢救治疗来评估。在12周时，出血症状(根据WHO出血分级1-4级)的发生率明显低于基线时。其他TPO-RA（包括艾曲泊帕和罗普司亭）也观察到糖皮质激素合并使用减少。在一项关于艾曲泊帕的研究中，31/37（84%）的患者减少或停止使用糖皮质激素。在一项为期12周的关于罗普司亭在脾切除术和非脾切除术的ITP患者中的研究中，8/12接受罗普司亭的脾切除术患者和4/11非脾切除术患者停止了所有联合治疗，共有57%的接受罗普司亭的患者停止了联合治疗。
成人2期和3期临床试验研究中关于阿伐曲泊帕安全性的汇总数据已被报告。在2期研究中，不良事件频率≥10%，包括头痛、疲劳、挫伤、鼻衄、上呼吸道感染、关节痛、牙龈出血、瘀点和鼻咽炎。在3期研究中，与安慰剂组相比，AVA组治疗中出现不良事件的总发生率为96.9%（31/32的患者）。在本研究中，接受AVA治疗的21名患者（21/34；61.76%）共发生59例不良事件。总的来说，AVA治疗耐受性良好，AE发生率低。在接受AVA治疗12周的患者中，最常见的不良事件是上呼吸道感染、尿路感染、瘀点、发热、胃肠道症状和头痛。我们没有发现任何新的不良反应，这与之前的研究一致，也没有发现新的严重不良反应。
由于当前研究的观察期太短，无法检测到骨髓纤维化，我们将延长观察期。值得一提的是，接受其他批准的TPO-RA治疗的患者中，血栓栓塞事件、肝毒性、白内障、QT间期延长和骨髓纤维化的发生率与罗普司亭、艾曲泊帕和AVA等药物相关。尽管在这项研究中没有观察到这些，但在AVA治疗期间仍需要保持警惕。
结论
我们的结果表明，阿伐曲泊帕可用于快速增加血小板计数，减少临床严重出血，减少基线合并ITP其他药物使用，并维持先前治疗失败或复发的P/CITP儿童的血小板计数。不良事件的发生率与成年人相似，没有发生新的严重不良事件。与罗普司亭、艾曲泊帕相比，AVA在监测和给药方面具有明显优势（包括不改变饮食和方便给药），因此可以认为AVA是治疗ITP的一种安全、有效和方便的TPO-RA。
这些研究发现表明，作为二线治疗，阿伐曲泊帕可以在患有持续性或慢性ITP的儿童中实现快速和持续的反应，具有良好的临床出血控制并减少ITP伴随治疗，无重大的不良事件发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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