肝纤维化是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）向肝硬化发展的核心病理过程。当肝脏长期处于脂肪堆积和炎症状态下，肝星状细胞会被异常激活，大量分泌胶原蛋白等细胞外基质，形成瘢痕组织——这一过程即肝纤维化。

　　研究表明，约30%-40%的NASH患者会进展至显著肝纤维化（≥F2期），而一旦进入F3期（晚期纤维化），每年纤维化进展速度达0.14个分期，是单纯脂肪肝患者的2倍。更关键的是，纤维化程度直接决定临床结局：F3期患者10年内肝硬化发生率高达22%，肝癌风险亦增加3-5倍。因此，阻断甚至逆转纤维化，是阻止NASH恶化为终末期肝病的核心靶点。

　　但不幸的是，肝纤维化长期以来被视为肝脏疾病的"不可逆终点"，临床治疗陷入束手无策的困境，被视为"不治之症"。然而，2024年3月14日，美国FDA批准的首个专门治疗NASH（MASH）的药物瑞司美替罗（Resmetirom，商品名：Rezdiffra）彻底改写了这一认知。

　　瑞司美替罗（Resmetirom）是一种口服选择性甲状腺激素受体（THR）β激动剂，具有独特的肝靶向性。它通过激活肝脏中的THR-β受体，调节多种代谢途径，从而改善NASH患者的肝功能，减少肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

　　THR-β受体在肝脏中高度表达，参与调节胆固醇代谢、脂肪酸氧化和胆汁酸合成等关键过程。瑞司美替罗通过与THR-β受体结合，能够增加肝脏对脂肪的代谢能力，减少肝脏脂肪堆积，从而改善NASH患者的肝功能。此外，瑞司美替罗还能抑制肝脏炎症反应，减少肝细胞损伤和死亡，进而减缓肝纤维化的进展。

　　MAESTRO-NASH试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估瑞司美替罗在治疗NASH纤维化患者中的疗效和安全性。该试验共纳入了约2000名F2至F3期NASH纤维化患者，随机分为瑞司美替罗组和安慰剂组，分别接受为期52周的治疗。

　　经过一年的治疗，瑞司美替罗组在多个关键指标上均显示出显著优于安慰剂组的疗效：

　　肝组织学改善：根据NASH临床研究网络（NASH CRN）评分系统，瑞司美替罗组中有更高比例的患者实现了肝组织学的显著改善，包括脂肪变性、炎症和纤维化的减少。

　　纤维化逆转：瑞司美替罗组中约26%的患者实现了至少一级的纤维化逆转，而安慰剂组仅为14%。这一结果表明，瑞司美替罗能够有效减缓甚至逆转NASH患者的肝纤维化进程。

　　肝功能提升：通过检测患者的肝功能指标，如谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST），发现瑞司美替罗组患者的肝功能得到了显著改善。

　　在安全性方面，瑞司美替罗也表现出了良好的耐受性。试验期间，瑞司美替罗组患者的不良反应发生率与安慰剂组相当，且未出现严重的安全性问题。最常见的不良反应包括腹泻、恶心和头痛等，但这些症状大多轻微且短暂，不影响患者的日常生活和治疗依从性。

　　瑞司美替罗适应症

　　与饮食和运动相结合，用于治疗患有中度至晚期肝纤维化（符合F2至F3期纤维化）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）的成年人。

　　作用机制

　　瑞司美替罗是一种选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂。通过激活肝脏中高表达的THR-β受体，促进脂肪酸分解（β-氧化）并刺激线粒体生物发生，减少肝脏脂肪堆积；降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯及致动脉粥样硬化性脂蛋白水平，减轻脂肪毒性；减少肝脏瘢痕组织（纤维化）的形成，从调节脂代谢、改善肝功能、抗纤维化等多方面发挥治疗作用。

　　用法用量

　　一般情况：根据患者体重确定剂量，体重＜100kg的患者，每日一次口服80mg；体重≥100kg的患者，每日一次口服100mg。可与食物同服或空腹服用。

　　药物相互作用时的剂量调整：不推荐与强效CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）同时使用。若与中度CYP2C8抑制剂（如氯吡格雷）同时使用，体重＜100kg的患者推荐剂量为每日一次口服60mg，体重≥100kg的患者推荐剂量为每日一次口服80mg。

　　瑞司美替罗作为一种新型药物，为NASH纤维化患者带来了新的治疗希望。其独特的肝靶向性和显著的疗效，使得它在未来的NASH治疗领域具有广阔的应用前景。然而，我们也应清醒地认识到，任何药物的研发和应用都需要经过严格的临床试验和监管审批。因此，我们期待瑞司美替罗能够在未来的临床实践中继续展现出优异的疗效和安全性，为更多NASH纤维化患者带来福音。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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