肺癌已经扩散到肺部以外的患者经常需要接受化疗和放射治疗。与其他类型的非小细胞肺癌一样，鳞状细胞肺癌患者通常被给予两种化疗药物作为一线治疗手段。选择哪种药物将部分取决于患者的总体健康状况和耐受副作用的能力。
基于铂类化疗，大多数情况下，通常采用铂类药物顺铂或卡铂与联合另一种化疗药物，例如，顺铂与吉西他滨的组合。最近，FDA批准了另一种类型的化疗作为转移性鳞状细胞肺癌患者的一线治疗。药物necitumumab（耐妥昔单抗，PortrazzaTM）被批准与顺铂和吉西他滨联合使用。
虽然鳞状细胞肺癌尚未显示出表皮生长因子受体（EGFR）突变，但这种药似乎可以通过阻断鳞状细胞肺癌中的EGFR蛋白表达起作用。激酶抑制剂afatinib（阿法替尼，Gilotrif®），经FDA批准用于治疗在铂类化疗后进展转移性鳞状细胞肺癌患者。
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