1992年日本科学家Honjo发现了两种会发生程序性死亡的细胞系：造血祖细胞系LyD9(IL-3缺失后可引发细胞程序性死亡）和T细胞杂交瘤2B4.11（通过用佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯和离子霉素刺激而引发细胞程序性死亡）。因为这两种细胞的凋亡都需要 RNA重组和蛋白质合成，所以研究人员试图将两种细胞进行消减杂交方式建立了这些 RNA和蛋白质的基因库并鉴定了PD-1的 cDNA。但当时因为有更热门的免疫蛋白CTLA-4、CD86和CD80的存在，所以当时PD-1并没有引起重视。
为鉴定PD-1的配体，1993年时曾有研究者首先合成了能与PD-1配体结合的PD-1的融合蛋白（PD-1-Ig），想通过克隆PD-1-Ig融合蛋白的策略分离配体的cDNA，但均未获得理想的结果。直到1999年，陈列平教授首先发现了B7家族的第三个成员B7-H1（即PD-L1），但当时陈教授并未发现与之结合的PD-1，因此并没有发现PD-1/PD-L1通路的作用。
随后到2000年，Tasuku Honjo和Gordon Freeman等在哈佛大学鉴定了新的B7分子（克隆129），并发现了其与PD-1的相互作用。PD-1与克隆129的结合可抑制抗CD3抗体刺激后的T细胞增殖和细胞因子分泌，随后克隆129的名称被改为PD-L1用于表示PD-1的配体1，Tasuku Honjo等还进一步确定了另一种配体PD-L2。 PD-L1的鉴定将PD-1作为其第三成员添加到CD28家族的列表中。
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