劳拉替尼是一种强效、可透过血脑屏障的、第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在晚期ALK阳性NSCLC中具有强大的临床活性，包括先前ALK TKIs治疗失败的患者。Lorlatinib已在美国和日本获批用于先前治疗的ALK阳性晚期NSCLC。Lorlatinib起效的分子因素尚未确定，但临床前数据表明，ALK耐药突变可能是经治患者疗效的生物标志物。为确定ALK耐药突变是否可以作为Lorlatinib的预测指标，研究者根据先前TKI治疗和ALK突变状态，评估Lorlatinib的疗效，该结果发表在JCO上。

　　Lorlatinib注册的II期研究共招募228例ALK阳性NSCLC患者，其中30例ALK阳性的初治患者（EXP1）被排除在外，分析其余198例经治的患者（EXP2-5）。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗（EXP2-3A）,139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗（EXP3B-5）。该实验收集198例ALK阳性NSCLC患者的基线血浆和肿瘤组织样本，使用Guardant360分析了ALK突变的血浆DNA。采用针对ALK突变的二代测序方法，对肿瘤组织DNA进行分析。根据ALK突变情况来评估客观反应率、反应时间和无进展生存期。

　　结果显示，约1/4的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在对一代TKI克唑替尼耐药的患者（EXP2-EXP3A）中，Lorlatinib在有和无ALK突变患者中的疗效相当（ORR血浆分型：73%vs.75%；组织分型：73%vs.74%）,这提示对于大多数克唑替尼耐药的肿瘤，无论是否检测到ALK突变，Lorlatinib治疗均有疗效。

　　对于一种或多种二代ALK TKI药物治疗失败的患者（EXP3B-EXP5），基于血浆和组织基因分型，ALK突变患者的ORR显著高于无ALK突变患者（血浆分型：62% vs 32%；组织分型：69% vs 27%）。这提示，ALK突变状态可能是二代TKI治疗失败患者对Lorlatinib反应的重要预测因子。根据血浆基因分型的ALK突变患者的中位PFS相当(7.3个月vs.5.5个月,HR, 0.81; 95%CI, 0.50-1.31)，但经组织基因分型鉴定的ALK突变患者的中位PFS明显更长(11.0个月vs.5.4个月,HR,0.47; 95%CI, 0.27-0.83)。

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