人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨越细胞膜内外的酪氨酸激酶，过表达于大约20%的乳腺癌，正常分子量为185，即p185 HER2.曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子单克隆抗体通过与HER2细胞膜外结构区结合，可以阻断HER2活性、抑制下游信号传导、引起细胞有丝分裂周期停滞和细胞凋亡、改善HER2阳性乳腺癌患者的结局。曲妥珠单抗恩特星T-DM1将曲妥珠单抗与化疗药物恩特星DM1结合，抗癌作用更为强悍。不过，HER2阳性晚期乳腺癌女性通常对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1发生耐药，其原因可能由于部分HER2细胞膜外结构区消失，分子量减少为95，即p95 HER2，无法与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1结合，大约30%的HER2阳性晚期乳腺癌存在p95 HER2表达。奈拉替尼（部分蓝方口音学者译为来那替尼、来拿替尼、来拉替尼）是一种可以口服的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶小分子抑制剂，能够不可逆地与HER2细胞膜内结构区结合，对于p95 HER2阳性乳腺癌具有潜在优势，早期II期研究表明，奈拉替尼单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌，对于曲妥珠单抗难治患者、曲妥珠单抗无效患者的总缓解率为分别24%，对于的总缓解率为56%。

　　2019年8月23日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表全国乳腺癌大肠癌术后辅助治疗临床研究协作组（NSABP）基金会、克利夫兰医学中心、匹兹堡大学医疗中心、希尔曼癌症中心、陶西格癌症研究中心、佛罗里达大学医疗中心、比利时国际药物开发研究所的NSABP基金会FB-10研究报告，探讨了T-DM1＋奈拉替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的安全性、耐受性和有效性。

　　NSABP FB-10: A Phase Ib/II Dose-Escalation Study Evaluating the Combination of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) With Neratinib in Women With Metastatic HER2-Positive Breast Cancer (NCT02236000)

　　该多中心非盲3＋3剂量递增Ib期研究于2015年2月～2017年7月从5个医疗中心入组曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者27例，每3周静脉注射T-DM1每次每公斤体重3.6毫克，每天口服奈拉替尼剂量递增至120、160、200、240毫克。

　　结果，第1轮治疗限制剂量递增的毒性反应为3级腹泻6例、3级恶心1例；未见4级腹泻或5级毒性反应。其他3～4级毒性反应发生率：恶心11%、脱水11%、电解质异常19%、血小板减少15%、转氨酶升高7%、疲劳7%。

　　有效性可评估患者19例，其中客观缓解12例（63%）。缓解可见于奈拉替尼各个剂量。

　　入组时27例患者血浆的肿瘤细胞游离DNA分析表明，HER2编码基因ERBB2扩增10例，其缓解程度高而持久。完全缓解2例，其入组时肿瘤组织的p185 HER2和p95 HER2均高表达。

　　因此，该Ib期研究为II期研究推荐的联合用药剂量为T-DM1每3周每公斤体重3.6毫克和奈拉替尼每天160毫克。该研究结果表明，HER2抗体耐药机制可能为p185 HER2消失和p95 HER2高表达，这些数据为正在进行的II期研究奠定了基础，可以更好地确定该联合用药方案的有效性。

更多详情请访问 来拉替尼 https://www.kangbixing.com