Lynparza (奥拉帕尼/olaparib,奥拉帕利) 是首个口服PARP抑制剂药物，作用机理是基于DNA修复损伤机制（DNA damage response,DDR）。Alpelisib是α特异性PI3K抑制剂，在含有PIK3CA突变的癌细胞系中，可抑制PI3K通路的潜力，并具有抗增殖作用。基于临床前研究，PARP抑制剂联合PI3K抑制剂，可能使部分卵巢上皮癌对PARP抑制剂敏感 。

　　2019年3月14日，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》刊登了一项Olaparib联合PI3Kα抑制剂alpelisib用于卵巢上皮癌患者的1 b期试验的结果，确定的最大耐受剂量与推荐的II期试验剂量为alpelisib 200 mg,每天一次，联合olaparib 200 mg,每天两次。结果表明，Alpelisib联合olaparib不良反应可控。结果为olaparib和alpelisib之间的协同作用提供了初步的临床证据，特别是在卵巢上皮癌中，值得深入研究。

　　Olaparib和PI3Kα抑制剂alpelisib治疗卵巢上皮癌患者：剂量递增和剂量扩增阶段1 b期试验

　　背景

　　基于临床前研究，我们发现聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂联合抑制同源重组修复（HRR）途径的药物（如PI3K抑制剂），可能使同源重组机制有效（HRR-proficient）的卵巢上皮癌对PARP抑制剂敏感 。此研究的目的是评估联合用药的安全性，同时确定PARP抑制剂Olaparib联合PI3Kα抑制剂alpelisib的推荐剂量--用于治疗卵巢上皮癌患者和乳腺癌患者。

　　方法

　　这是一项多中心、开放标签1b期试验，采用3 + 3剂量递增设计，入组标准：18岁或以上，确诊为高级别浆液复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌;确诊为任何具有已知种系BRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌;确诊为三阴性乳腺癌;或为已知种系BRCA突变的复发性乳腺癌。其他患有卵巢上皮癌的患者参加了剂量扩展队列。剂量设计：起始剂量水平为alpelisib 250 mg,每天一次，联合olaparib 100 mg,每天两次（剂量水平为0）; alpelisib 250 mg每日一次，联合olaparib 200 mg,每日两次（剂量水平1）; alpelisib 300 mg,每日一次加olaparib 200 mg,每日两次（剂量水平2）;和alpelisib每天200mg,联合olaparib 200毫克，每天两次（剂量水平3）。两种药物均为片剂，口服给药。主要目的是确定卵巢上皮癌患者和乳腺癌患者的最大耐受剂量，确定II期试验的推荐剂量。入组完毕，随访正在进行中。

　　2014年10月3日--2016年12月21日，招募了34名患者（28名在剂量递增队列中，6名在剂量扩展队列中）;剂量递增组中的两位患者在入组开始后发现不合格。

　　结果

　　确定的最大耐受剂量与推荐的II期试验剂量为alpelisib 200 mg,每天一次，联合olaparib 200 mg,每天两次（剂量水平3）。最常见的治疗相关的3-4级不良事件是高血糖症（32名患者中5名[16％]）、恶心（3名[9％]）和丙氨酸氨基转移酶浓度增加（3 [9％] ）。没有发现治疗相关的死亡。剂量限制性毒性包括高血糖、发热和中性粒细胞减少。根据实体瘤疗效评价标准1.1版的标准，在28例上皮性卵巢癌患者中，部分缓解10例（36％），疾病稳定14例（50％）。

　　结论

　　Alpelisib联合奥拉帕尼/olaparib不良反应可控。试验中联合用药的效果为olaparib和alpelisib之间的协同作用提供了初步的临床证据，特别是在卵巢上皮癌中，值得深入研究。

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