达拉非尼与曲美替尼就如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。

　　2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌，总有效率超过 60%，疾病缓解时间长达 12.6 个月。

　　此次的 FDA 批准基于达拉菲尼+曲美替尼在一项 2 期、三队列、多中心、非随机、非对照开放式研究中的安全性及有效性数据，该研究的受试者为 IV 期 BRAF V600E 突变 非小细胞肺癌患者(36 名患者既往未治疗，57 名患者接受过化疗)。

　　在 36 名日用两次 150 mg 达拉菲尼及一次 2 mg 曲美替尼的既往未治疗患者中，总有效率(ORR)为 61%。在接受相同剂量的既往有过治疗的患者中，总有效率为 63%。

　　联合用药前，基因检测先行

　　达拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E 继 EGFR、ALK 和 ROS-1 之后，成为转移性非小细胞肺癌第四个可操作的基因生物标志物。

　　达拉非尼和曲美替尼分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 - 分别为BRAF和MEK1/2 - 在RAS /RAF /MEK /ERK途径中，其与非小细胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤有关，也包括其他癌症。

　　BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。

　　在非小细胞肺癌患者中，大约30％具有可靶向治疗的基因突变，采用靶向药治疗。为确定最合适的治疗方法，因此，医疗机构建议：在选择用药防范之前，先对肺癌患者进行基因组检测。

　　耐药后该怎么办？

　　对于BRAF基因突变治疗耐药的患者，在选择用药之前一定要再次进行一项全基因检测，由于癌症的异质性，及耐药发生机制的复杂性，也能发生其他基因突变，还有其他靶向药治疗的机会。

　　例如：

　　c-MET扩增，可以选择的靶向药有卡博替尼（XL184）、克唑替尼等；

　　ROS1基因融合，可以选择克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼等；

　　Her-2突变，可以选择阿法替尼（EGFR、Her-2的双靶点抑制剂）等；

　　Her-2扩增，可以选拉帕替尼、赫赛汀等；

　　KRAS突变，可以考虑选择使用KRAS下游的MEK抑制剂，司美替尼、曲美替尼等；

　　BRAF突变，考虑EGFR抑制剂联合使用BRAF抑制剂达拉非尼或威罗菲尼等；

　　PIK3CA突变，考虑EGFR抑制剂联合使用mTOR抑制剂依维莫司、西罗莫司等。

　　如果没有靶向药可以用，可以考虑PD-L1检测，免疫治疗（PD-1抑制剂）也是非小细胞肺癌治疗的重要方向。

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