耐药蛋白ABCB（糖蛋白）和ABCG（乳腺癌耐药蛋白）限制奥西替尼及其代谢物AZ5104脑积累
摘要：
奥西替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂，注册用于晚期复发EGFR (EGFRm+)或EGFR-T790M 耐药NSCLC患者。利用体外转运实验和适当的敲除转基因小鼠模型，我们研究了多药外排转运蛋白ABCB1和ABCG2是否转运奥西替尼，以及它们是否影响奥西替尼及其最活跃的代谢物AZ5104的口服有效性和脑积累。在体外，人ABCB1和小鼠Abcg2适度运输奥西替尼。在小鼠模型中，Abcb1a/1b (Abcg2的贡献较小)显著地限制了奥西替尼和AZ5104的脑积累。不过，ABC转运蛋白对奥西替尼口服有效性没有影响。尽管有高达6倍的脑积累，我们在Abcb1a/1b;Abcg2敲除小鼠中观察到口服奥西替尼没有急性毒性迹象。有趣的是，即使在野生型小鼠中，奥西替尼本来的脑穿透率也已经相对较高，这可能有助于解释这种药物对脑转移确凿的部分疗效。未观察到敲除小鼠Cyp3a或转基因人CYP3A4过表达对口服奥西替尼药代动力学的实质性影响，推测可能是由于小鼠Cyp2d酶在奥西替尼代谢中起主导作用。我们的研究结果表明，在奥西替尼治疗期间，药物抑制ABCB1和ABCG2可能被视为在一个完整的血脑屏障后定位的脑微转移患者更受益，或在肿瘤细胞的大量表达这些转运蛋白情况下没有引起高毒性的风险。
耐药蛋白先于靶向药物存在。认为耐药是发生在不敏感肿瘤细胞被选择出来的后期，这种想法是错误的。
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