乐伐替尼是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、VEGFR3 (FLT4)激酶活性的激酶抑制剂。乐伐替尼除了抑制上述激酶的正常细胞功能外，还抑制包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、RET在内的激酶活性。

　　2018年8月17日，美国FDA批准乐伐替尼用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。

　　2018年9月4日，中国批准乐伐替尼上市，同样用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗。

　　转化治疗（又称降期治疗）这一概念在近些年是比较流行的一个名词，主要的定义是肿瘤经过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗乃至中药治疗之后肿瘤缩小，使原来无法切除的肿瘤变成能达到切除的过程。转化治疗大大延长了患者的无进展生存期以及总的生存期，使患者的生活质量有所提高。

　　2020年3月，研究人员公布了一例乐伐替尼转化治疗晚期不可切除的肝癌的病例。

　　治疗经过

　　患者是一名82岁的妇女，没有病毒性肝炎史。肝脏右后上段动脉期增强扫描后显示直径10cm肿块，无肝内转移或血管侵犯，但有多个肺结节。

　　肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP) 为220ng/mL（正常值0-20ng/ml）；去γ-羧基凝血酶原(DCP)为44550mAU/mL（正常值0-40 mAU/ml）。诊断为晚期不可切除肝癌。

　　甲胎蛋白（AFP）是原发性肝癌特异性较高的一种肿瘤标志物，最早在人的胎儿肝脏中可以发现。临床上70%到80%以上的原发性肝癌患者的甲胎蛋白是升高的。

　　正常凝血酶原是在肝细胞微粒体内产生的。这些凝血酶原的产生需要维生素K的参与。但是，癌变的肝细胞对维生素K的摄取和利用发生了障碍，产生了一种异常的凝血酶原，被称为脱γ羧基凝血酶原（DCP）。这种异常的凝血酶原具有刺激肿瘤生长、转移和癌旁组织血管细胞增生的作用。血清为脱γ羧基凝血酶原阳性提示可能是肝细胞癌。

　　患者随即接受乐伐替尼（每日一次，每次12mg）治疗。一周后，患者全身情况恶化，出现持续低烧、食欲减退等不良事件，遂停用乐伐替尼。

　　初始治疗3个月后，CT显示，肝脏病灶的瘤内血管分布减少，因此，患者重新接受乐伐替尼治疗，剂量减少至每日一次，每次4mg.

　　首次给药5个月后，肝脏病灶的瘤内血管分布消失，肿瘤动脉期的平均CT值较初始CT值降低了49%(从75.4降至37.3HU,最大CT值从288下降到70HU)，此外肿瘤大小下降13%，显示肿瘤部分反应（PR）。由于患者仍存在双足水肿，因此乐伐替尼的剂量增加到每日一次，每次6mg.

　　首次给药12个月后，虽然患者的双足水肿仍然存在，但肿瘤缩小了24%，平均CT值下降到33.4HU,血清值在正常范围内，AFP和DCP分别下降至1.9 ng/mL和26mAU/mL,双侧肺结节大部分消失。

　　在接受乐伐替尼13个月后，患者的肝功能Child-Pugh A(5分)，吲哚氰绿15 min滞留率(ICGR15，术前可根据其与其它常规生化指标评估肝功能储备情况)为11.8%，表明肝脏损伤很小。行肝脏右后节切除和右肝静脉切除术以控制因下腔静脉压迫引起的双足水肿。切除的肿瘤直径为8.5cm,病理诊断为肝癌完全坏死。

　　患者在术后第14天出院，双足水肿逐渐缓解，肝脏切除5个月后，在没有进一步接受乐伐替尼辅助治疗的情况下，胸部CT未见肺转移。

　　小结

　　REFLECT试验报道乐伐替尼治疗的完全反应率(CR)为2%，但是没有发现转化治疗后手术的描述，也没有病理完全反应的证明。因此这是乐伐替尼将不可切除的晚期肝癌患者转化治疗为可手术，且病理达到完全反应（CR）的首个案例。

　　目前，日本正在进行一项临床试验，研究在乐伐替尼治疗不可切除的晚期肝癌期间进行转化治疗后手术的可能性。肝癌的系统治疗正在进展中，未来转化治疗手术和病理性CR的病例可能会增加。

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