劳拉替尼Lorlatinib（商品名：LORBRENA）是一种口服的具有抗ALK和ROS1体外活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对ALK、ROS1，以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK具有体外抑制活性。ROS1和ALK的遗传改变有利于肿瘤细胞的增殖和存活，也是NSCLC发展的关键驱动因素。Lorlatinib的施用能抑制激酶活性，破坏ALK和ROS1介导的信号转导，从而抑制ALK和ROS1过表达的肿瘤细胞的生长。2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC.

　　那劳拉替尼治疗肺癌有效果吗？

　　劳拉替尼注册的II期研究共招募228例ALK阳性NSCLC患者，其中30例ALK阳性的初治患者（EXP1）被排除在外，分析其余198例经治的患者（EXP2-5）。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗（EXP2-3A），139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗（EXP3B-5）。该实验收集198例ALK阳性NSCLC患者的基线血浆和肿瘤组织样本，使用Guardant360分析了ALK突变的血浆DNA.采用针对ALK突变的二代测序方法，对肿瘤组织DNA进行分析。根据ALK突变情况来评估客观反应率、反应时间和无进展生存期。

　　结果显示，约1/4的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在对一代TKI克唑替尼耐药的患者（EXP2-EXP3A）中，劳拉替尼Lorlatinib在有和无ALK突变患者中的疗效相当（ORR血浆分型：73%vs.75%；组织分型：73%vs.74%），这提示对于大多数克唑替尼耐药的肿瘤，无论是否检测到ALK突变，Lorlatinib治疗均有疗效。

　　对于一种或多种二代ALK TKI药物治疗失败的患者（EXP3B-EXP5），基于血浆和组织基因分型，ALK突变患者的ORR显著高于无ALK突变患者（血浆分型：62% vs 32%；组织分型：69% vs 27%）。这提示，ALK突变状态可能是二代TKI治疗失败患者对劳拉替尼Lorlatinib反应的重要预测因子。根据血浆基因分型的ALK突变患者的中位PFS相当(7.3个月vs.5.5个月，HR, 0.81; 95%CI, 0.50-1.31)，但经组织基因分型鉴定的ALK突变患者的中位PFS明显更长(11.0个月vs.5.4个月，HR,0.47; 95%CI, 0.27-0.83)。

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