原发性肝癌（HCC）是高度恶性肿瘤，在世界范围内肿瘤相关死亡第 3 位，在我国居第 2 位。虽然随着影像学等诊断技术的发展，早期肝癌的诊断率有了显著提高，但初诊的患者中，仍有不少患者处于疾病的晚期，如已经发生肝内转移、血管侵犯或者远处转移，这些患者的治疗主要依赖于系统性治疗药物索拉非尼（sorafenib）的治疗。目前，索拉非尼是目前唯一获得认可的用于肝癌系统性治疗的分子靶向药物，且国内外众多肝癌指南均一致推荐索拉非尼为晚期 HCC 的标准治疗。

       众所周知，肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。索拉非尼可通过抑制 RAs/RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖（图 8-18）。RAS/RAF/MEK/ERK 信号传导通路在细胞周期调控、基因表达、细胞增殖和分化过程中起到重要作用，大部分刺激细胞生长的因子，包括 EGF、PDGF、血管内皮生长因子（VEGF）和 c-KIT 等，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活 RAS,RAS 又进一步激活 RAF/MEK/ERK 信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，从而发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。生长因子受体酪氨酸激酶活性的增加、RAS 基因突变和过度表达以及 RAF 基因突变都可导致信号传导通路的过度激活，从而引起细胞的过度增殖。

       另一方面，索拉非尼通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体-β（PDGFR-β）和 c-KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。尤其对肝癌来说，是一种伴 VEGF 高表达的高度血管化肿瘤，因此索拉非尼抑制肿瘤血管生成的作用可能对肝癌更加显著。SHARP 研究显示索拉非尼较对照组总生存时间（10.7 和 7.9 个月，P＜0.001）和疾病进展时间（5.5 和 2.8 个月，P＜0.001）均有明显延长。另有多项临床研究发现，HCC 中晚期患者使用索拉非尼可有效延长生存时间，但仍需大样本进一步临床研究。

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