鉴于含有Src同源性2结构域的磷酸酶2（SHP2）的生理作用是许多RTK激活各种信号级联反应的下游效应物，我们首先发现在我们已建立的索拉非尼耐药细胞系中SHP2也明显上调作为患者来源的异种移植物。索拉非尼治疗后，HCC细胞通过激活RTK（包括AXL,表皮生长因子受体，EPH受体A2和胰岛素样生长因子1受体）获得适应性耐药性，从而导致RAS /丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和AKT激活。我们发现，SHP2抑制剂SHP099通过阻断这种负反馈机制，在体外消除了HCC细胞系和类器官培养物中的索拉非尼耐药性。有趣的是，这种增敏作用也通过诱导细胞衰老来介导。SHP099与索拉非尼联合在治疗异种移植和HCC基因工程模型方面非常有效。
对索拉非尼（索拉菲尼）等TKI药物的耐药使肝癌的药物治疗效果总不能令人满意，虽然索拉非尼耐药后可以有瑞戈非尼、伦伐替尼等其他TKI药物的选择，但机理上来说属于同一类药物，靶点几乎相同，很容易出现联合耐药。今天阅读的这篇文献提供了索拉非尼耐药后治疗的一个新选择。
结论：SHP099与索拉非尼联用对SHP2的阻滞通过抑制RTK诱导的MEK / ERK和AKT信号通路的再激活而减弱了对索拉非尼的适应性耐药性。SHP099与索拉非尼联合可能是HCC新的安全治疗策略。
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