普纳替尼（Ponatinib）

　　阿瑞雅德(Ariad)开发的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），商品名为Iclusig.其经过一期和二期临床试验，于2012年12月14日被美国食品药品管理局(FDA) 特许经过快速审批上市销售，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

　　尽管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的临床结局，但耐药仍发生在一些BCR-ABL突变患者中，尤其是T315I突变。在第三代TKIs普纳替尼获批之前，市场上没有TKIs能克服这些BCR-ABL突变患者耐药、难治或不耐受的情况。普纳替尼的注册二期临床研究中，共收入449例CML或Ph+急淋患者（其中慢性期CML病人267例）。疗效分析显示，在慢性期CML患者中，主要细胞遗传学总反应率为56%（其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是51%和70%），主要分子学总反应率34%（其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是27%和56%）。在加速期CML、急变期CML和Ph+急淋患者中，普纳替尼取得的主要血液学反应率分别为55%、31%和41%。

　　适应症：

　　普纳替尼Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相，加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。

　　用法用量：

　　一、45 mg有或无食物口服每天1次 。

　　二、对血液学和非-血液学毒性调整剂量或中断给药。

　　药物禁忌：

　　明显药物禁忌，但有肝功能障碍、心脏功能障碍及血栓患者应慎用该药。

　　药理作用：

　　普纳替尼(Ponatinib)在体外能有效抑制在FGFR1－4激酶的活性，其IC50值分别为2，2，18 和8nmol/L,在没有白细胞介素－3的细胞内，普纳替尼对抑制细胞FGFR1－4激酶表达的IC50值分别是24、8、8和34nmol/L,同时检测了在每个细胞中普纳替尼对FGFR1－4磷酸化的抑制作用，其IC50值分别是39、29、32 和39 nmol /L.检测了对子宫内膜、膀胱、胃和胸腺中多个细胞系FGFR的抑制作用，相对其他药物来说普纳替尼表现出了明显的药理作用，比如其在抑制子宫内膜AN3CA和MFE－296细胞增殖的GI50值为14和61nmol/L,这表明普纳替尼是一个强大的FGFR抑制剂。在小鼠肿瘤异种移植模型中，每天10mg/kg或30mg/kg,肿瘤抑制率分别是49%和82%。

　　普纳替尼能够抑制检测中所有的BCR－ABL突变株，抑制小鼠体内肿瘤细胞的BCR－ABLT315I,是一个治疗慢性粒细胞白血病的广泛活性的BCR－ABL抑制剂。普纳替尼抑制生长细胞表达的BCR－ABL本身或是其异变体，将普纳替尼作用于白血病患者的单核细胞后比正常细胞数量少500倍，普纳替尼也抑制BCR－ABLT315I的激酶活性和原发性慢性粒细胞白血病细胞的集落形成，SRC,FGFR,VEGFR和PDGFR家族激酶是各种恶性肿瘤潜在的靶点，普纳替尼能够抑制这些激酶，会是一个广泛治疗肿瘤的药物。

　　普纳替尼不仅在临床上能以有效的药物浓度抑制BCR－ABL自身和其突变体，而且在体外能有效抑制包括FLT3、KIT、纤维细胞生长因子受体1( FGFR1)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的活性，用包含这些受体活性形式的白血病细胞系进行实验，我们发现它能有效抑制受体的磷酸化和细胞的增殖，在急性髓细胞性白血病患者中普纳替尼抑制FLT3 －ITD突变体的活性达到30%，在MV4－11( FLT3－ITD+/+)急性髓细胞性白血病细胞中，普纳替尼在小于10nmol/L的浓度下就能抑制FLT3信号和诱导细胞凋亡，在MV4－11小鼠异种移植模型中，普纳替尼以剂量依赖性来抑制信号使肿瘤消退。在第一阶段临床试验中普纳替尼成功地抑制了难治性慢性粒细胞白血病患者BCR－ABL突变的功能，从发病率和FLT－ITD改变的重要性都能表明这种酶在白血病的发病机制。临床前研究也表明FLT3抑制剂能用来杀灭FLT3－依赖的白血病细胞。

　　但距离普纳替尼加速审批还不到 1 年的时间（2013 年 10 月 31 日），FDA 宣布鉴于普纳替尼“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，要求生产商Ariad Pharmaceuticals停止其销售和推广，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。2013年12月20日，由于普纳替尼为T315I基因突变型慢性粒细胞白血病患者的唯一选择，故FDA在对其进行了风险效益评估，限制了适应证、添加了黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。

　　据 FDA 官方网站报道其开展的一项调查显示，自普纳替尼获批以来，血栓和血管狭窄事件不断增加。在一项中位随访时间为 1.3 年的Ⅱ期临床试验以及一项中位随访时间为 2.7 年的Ⅰ期临床试验中，分别约有24%和 48%的患者出现了严重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死，以及“肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流”。无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中， 67%的患者经普纳替尼治疗后出现了高血压；8%出现了心衰，包括致死性病例。而在 2012 年 12 月批准该药时，只有14%的患者出现血栓和血管狭窄事件。FDA 建议，对治疗没有应答的患者应立即停药，与医生讨论其他治疗方案。如果患者对治疗有应答， 并且“医生判定治疗的潜在效益大于其风险” 。

　　普纳替尼在日本人群完成的1项一和二期临床研究结果表明：中位治14.9个月时，累积动脉栓塞事件发生率已达到14% (5/35)，发生风险和欧美人群治疗第一年时候血管栓塞发生率非常接近。同时，三级以上的高血压和血小板降低发生率高达37%和57%。尽管日本于2016年9月9日批准普纳替尼用于治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）及 费 城 染 色 体 阳 性 的 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。但要求企业制定并实施上市后的药品风险管理计划。如患者需要，请在线咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。

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