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威罗菲尼(Zelboraf)单一疗法对BRAFV600突变的非小细胞肺癌患者有效

时间:2020-09-04 09:32 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  根据发表在《肿瘤学年鉴》上的 AcSévemurafenib II期临床试验的结果,Vemurafenib(Zelboraf)单一疗法对BRAF V600突变的非小细胞肺癌(NSCLC)  患者有效  。该研究还建议筛查   BRAF  V600突变应作为NSCLC患者常规基因组测试的一部分。   在194名入组患者中有96%发现了BRAF V600突变(n = 97)。 观察到的  BRAF V600突变包括V600E(n = 97),V600K(n = 2),V600D(n = 1)和V600M(n = 1)。非BRAF  V600突变的患者占登记患者总数的4%。

  观察到的V600突变包括G469A(n = 3),G466V(n = 3),N581S(n = 3),K601E(n = 3),K601N(n = 2),G466A(n = 1),G469V(n = 1) )和G596R(n = 1)。

  总共194名患者中的115名接受了威罗非尼治疗。V600突变患者的治疗中位持续时间为3.3个月(范围0.03-27.4),非V600突变患者的治疗中位持续时间为1.5个月(范围0.2-2.1)。60%的V600突变患者由于毒性而需要调整剂量,非V600突变患者则需要12%。

威罗非尼

  因疾病进展而终止治疗的BRAF V600 NSCLC 患者中有56%停止接受威罗非尼治疗,而由于毒性反应中止了  24%。在非BRAF中 V600队列中,有67%的患者由于疾病进展而停止了威罗非尼的治疗,而有20%的患者由于毒性而中止了。此外,在进行肿瘤评估之前,BRAF V600队列中有4种停药,但未包括在疗效分析中。

  经过23.9个月的中位随访(95%CI,19.8-25.0),统计的平均成功率为44.9%,置信区间为35.2%至54.8%。假设有99.9%的总体响应率高于30%的疗效的可能性。

  观察到的中位反应持续时间为6.4个月(95%CI,5.1-7.3)。研究人员还观察到中位无进展生存期为5.2个月(95%CI 3.8-6.8)和中位总生存期为10个月(95%CI 6.8-15.7)。

  分析 BRAF  V600队列与非BRAF V600队列显示,威罗菲尼在非BRAF  V600 NSCLC中不活跃。但是,在BRAF V600队列中观察到的中位PFS在  V600-D患者中为3.8个月,对于V600-M患者为5.9个月,对于2例V600-K NSCLC患者为2.1和6.8个月。

  在亚组有脑转移的患者(n = 26)中,PFS中位数为1.9个月(95%CI为1.5-3.9)。对于没有脑转移的患者(n = 89),中位PFS为5.4个月(95%CI,3.8-7.2)。

  Vemurafenib的安全性与先前报道的相似。BRAF中与治疗最相关的不良事件(TRAE)  V600队列有乏力(56%),食欲不振(46%),痤疮样皮炎(37%)和恶心/腹泻(35%)。最常见的3级或更高级别的TRAE是无力(10%),皮肤表皮样癌(8%),皮炎(6%)和γ-谷氨酰转肽酶水平升高(6%)。

  在非BRAF  V600突变患者中,最常见的3级或更高级别的TRAE 是乏力(27%),全身健康恶化(13%)和瘙痒(13%)。另外,有3名患者因5级毒性(脱水,肺炎和中性粒细胞减少症)而死亡。导致治疗中止的毒性包括皮肤毒性(n = 8),感染(n = 5)和肝炎(n = 4)。在36%的BRAF中观察到严重的AE  V600队列和非BRAF  V600队列的27%。

  II期开放标签AcSévemurafenib试验的参与者主要是男性(51%),中位年龄为65.8岁,大多数是吸烟者(68%)。在吸烟的患者中,有59%在  BRAF  V600队列中,有86%在非BRAF  V600队列中。在研究中,患者每天两次口服vemurafenib 960 mg,直至疾病进展,不可接受的毒性或患者自行选择。

  研究的主要终点是确定的ORR,使用RECIST v1.1通过CT扫描从基线每8周测量一次肿瘤反应。次要终点包括反应持续时间,无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。

  该研究包括经组织学证实为晚期  BRAF突变的NSCLC,可测量的病变以及ECOG表现状态为2或更低的患者。基于先前的治疗,感染和合并症,一些个体被排除在研究之外。

  对研究结果首次表明,威罗菲尼在患有BRAF非 V600突变肿瘤的NSCLC患者中无效。缺乏活动的原因尚不清楚。也许这些突变在致癌作用中只发挥很小的作用,或者威罗菲尼对这些突变的抑制作用有限。临床前数据表明某些BRAF的NSCLC肿瘤 nonV600突变体可能对达拉非尼联合曲美替尼敏感,但对达拉非尼单独敏感。

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(责任编辑:康必行-小敏)
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