目前，临床上应用EGFR-TKI新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的经验仍十分有限。既往，其他研究探讨了EGFR-TKI新辅助治疗的安全性和有效性，但很少有研究分析其对患者预后的影响。近日，国际心胸血管外科顶级期刊《胸心血管外科杂志》（J Thorac Cardiovasc Surg，JTCVS）发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的一项Ⅱ期临床试验结果，报道了吉非替尼 作为新辅助治疗，对患者预后、病理缓解以及毒性方面的结果。结果显示，客观缓解率（ORR）为54.5%，主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率为24.2%，中位无病生存期（DFS）为33.5个月，与未达到MPR的患者相比，达到MPR的患者DFS更长（P=0.019）。该研究为吉非替尼新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC提供了支持，并提示MPR或可作为新辅助治疗试验的替代终点。

　　方法

　　该项Ⅱ期、单臂、前瞻性临床研究旨在评估吉非替尼作为Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗方案的有效性和安全性。纳入18岁以上、EGFR 19del或21L858R突变、ECOG PS评分0~1、可手术的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，排除曾使用直接作用于EGFR通路的药物（包括但不限于厄洛替尼，吉非替尼，西妥昔单抗，曲妥珠单抗）或其他化疗、系统性抗肿瘤疗法的患者，以及EGFR T790M突变的患者。治疗方案为术前连续42天给予吉非替尼250mg/d，主要研究终点为ORR，次要终点为MPR率，DFS，总生存时间（OS）以及毒副反应。

　　入组患者的基线情况

　　2013年8月至2015年10月，共有202例Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者接受入组筛选，符合入组标准的共计35例患者。入组患者的基线情况见表1。2例在新辅助治疗后拒绝手术，1例在新辅助治疗第21天后进行了手术。最终，33例患者（意向治疗人群，ITT人群）接受了术前吉非替尼新辅助治疗，并进行开胸手术和系统性淋巴结清扫术。手术后90天内没有患者死亡。

　　入组患者（n=35)的基线情况

　　主要结果

　　1. 不良事件（AE）分析

　　在入组患者中未观察到新的AE发生。在35例接受吉非替尼新辅助治疗的患者中，皮肤毒性（68.6%）和胃肠道反应（48.6%）是最常见的药物相关AE，但通常较轻微。未报道3/4级AE。在手术相关并发症方面，4例患者出现了乳糜胸（12.1%）。

　　研究中报告的AE以及手术相关并发症

　　2. 主要研究终点ORR

　　ITT人群（n=33）的ORR为54.5%（95%CI，37.7-70.7）。评估显示，无患者达到影像学完全缓解（CR，0%），4例达到病理CR（12.1%）。18例患者达到部分缓解（PR，54.5%），15例患者达到疾病稳定（SD，45.5%）。29例患者达到完全切除。

　　3. 次要终点

　　ITT人群（n=33）的MPR率为24.2%（95%CI，11.9-40.4）。中位随访时间为5年。由于4例患者在后续重新分期为Ⅳ期（在初始图像上确定了转移灶，后续通过随访证实），所以未纳入评估DFS。截至2019年11月，29例患者中尚有11例（37.9%）没有复发。中位DFS为33.5个月（95%CI，19.7-47.3）。ITT人群中，22例（66.7%）患者存活，OS数据尚未成熟。无患者死于肺癌之外的其他原因。

　　所有患者接受辅助含铂双药化疗和/或放疗。辅助化疗方案为培美曲塞+顺铂，共4个疗程。辅助放疗方案为50~62Gy/25~28Fx。29例患者中，18例（62.1%）复发。此外，远处复发率为77.8%（14/18），包括6例脑转移。远处复发较局部复发（22.2%）更为常见。

　　ITT人群的DFS（A）和OS（B）曲线

　　4. 生存分析

　　基于DFS的生存分析显示，获得MPR和新辅助治疗后病理TNM分期（ypTNM）较低的患者的DFS更长（MPR，P=0.015；ypTNM，P<0.001）。而基于OS的生存分析表明，高一秒率（FEV1%）与较长的OS相关（FEV1%，P=0.025），而MPR与OS无明显相关性（P=0.134）。

　　ITT人群中，按病理存活肿瘤细胞分层，DFS（A）和OS（B）曲线

　　值得注意的是，新辅助治疗获得SD的患者反而较获得PR的患者拥有更长的DFS（P=0.015）。进一步分析病理缓解中肿瘤细胞的存活情况，获得SD的患者，其中26.6%达到MPR，而获得PR的患者中MPR率仅为22.2%。

　　ITT人群中，按SD（A）和PR（B）分层，不超过和超过10%存活肿瘤细胞的患者比例

　　此外，为了比较吉非替尼和含铂双药方案在新辅助治疗中的疗效差异，该研究回顾分析了2007年至2016年在本机构接受新辅助化疗的69例患者的生存信息。吉非替尼新辅助治疗对比化疗的DFS和OS均无显著差异（DFS，P=0.21；OS，P=0.15）。

　　讨论

　　本研究报道，吉非替尼 新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC的ORR为54.5%，与既往研究报道的厄洛替尼新辅助治疗的42.1%（Xiong L, et al. Oncologist. 2019;24:157-e164.），以及54.1%（EMERGING-CTONG 1103研究）的ORR相仿，总体支持吉非替尼用于Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗。

　　同时，本研究结果提示，在新辅助治疗方案的疗效评估中，影像学评估可能不能像病理学评估准确地预测预后。先前的研究表明，影像学评估疗效，获得PR/CR的患者应该比SD/疾病进展（PD）的患者获得更长的生存时间。但是在本研究中，获得SD的患者，其DFS要长于获得PR的患者。影像学评估SD，但是病理确定MPR的患者，其病变可能主要由炎性细胞组成。所以在新辅助治疗的疗效评价中，基于影像学的评估方法并不能很好地反映疗效。而本研究中，获得MPR的患者获得了显著延长的DFS，该研究结果表明，MPR与生存率的提高相关，进一步提示MPR可以作为新辅助治疗试验的替代终点。

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