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吉非替尼新辅助治疗ⅡⅢA期可切除NSCLC(MPR)或可作为更佳替代终点?

时间:2020-09-08 09:31 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  目前,临床上应用EGFR-TKI新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除非小细胞肺癌(NSCLC)的经验仍十分有限。既往,其他研究探讨了EGFR-TKI新辅助治疗的安全性和有效性,但很少有研究分析其对患者预后的影响。近日,国际心胸血管外科顶级期刊《胸心血管外科杂志》(J Thorac Cardiovasc Surg,JTCVS)发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的一项Ⅱ期临床试验结果,报道了吉非替尼 作为新辅助治疗,对患者预后、病理缓解以及毒性方面的结果。结果显示,客观缓解率(ORR)为54.5%,主要病理缓解(major pathologic response,MPR)率为24.2%,中位无病生存期(DFS)为33.5个月,与未达到MPR的患者相比,达到MPR的患者DFS更长(P=0.019)。该研究为吉非替尼新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC提供了支持,并提示MPR或可作为新辅助治疗试验的替代终点。

吉非替尼

  方法

  该项Ⅱ期、单臂、前瞻性临床研究旨在评估吉非替尼作为Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗方案的有效性和安全性。纳入18岁以上、EGFR 19del或21L858R突变、ECOG PS评分0~1、可手术的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者,排除曾使用直接作用于EGFR通路的药物(包括但不限于厄洛替尼,吉非替尼,西妥昔单抗,曲妥珠单抗)或其他化疗、系统性抗肿瘤疗法的患者,以及EGFR T790M突变的患者。治疗方案为术前连续42天给予吉非替尼250mg/d,主要研究终点为ORR,次要终点为MPR率,DFS,总生存时间(OS)以及毒副反应。

  入组患者的基线情况

  2013年8月至2015年10月,共有202例Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者接受入组筛选,符合入组标准的共计35例患者。入组患者的基线情况见表1。2例在新辅助治疗后拒绝手术,1例在新辅助治疗第21天后进行了手术。最终,33例患者(意向治疗人群,ITT人群)接受了术前吉非替尼新辅助治疗,并进行开胸手术和系统性淋巴结清扫术。手术后90天内没有患者死亡。

  入组患者(n=35)的基线情况

  主要结果

  1. 不良事件(AE)分析

  在入组患者中未观察到新的AE发生。在35例接受吉非替尼新辅助治疗的患者中,皮肤毒性(68.6%)和胃肠道反应(48.6%)是最常见的药物相关AE,但通常较轻微。未报道3/4级AE。在手术相关并发症方面,4例患者出现了乳糜胸(12.1%)。

  研究中报告的AE以及手术相关并发症

  2. 主要研究终点ORR

  ITT人群(n=33)的ORR为54.5%(95%CI,37.7-70.7)。评估显示,无患者达到影像学完全缓解(CR,0%),4例达到病理CR(12.1%)。18例患者达到部分缓解(PR,54.5%),15例患者达到疾病稳定(SD,45.5%)。29例患者达到完全切除。

  3. 次要终点

  ITT人群(n=33)的MPR率为24.2%(95%CI,11.9-40.4)。中位随访时间为5年。由于4例患者在后续重新分期为Ⅳ期(在初始图像上确定了转移灶,后续通过随访证实),所以未纳入评估DFS。截至2019年11月,29例患者中尚有11例(37.9%)没有复发。中位DFS为33.5个月(95%CI,19.7-47.3)。ITT人群中,22例(66.7%)患者存活,OS数据尚未成熟。无患者死于肺癌之外的其他原因。

  所有患者接受辅助含铂双药化疗和/或放疗。辅助化疗方案为培美曲塞+顺铂,共4个疗程。辅助放疗方案为50~62Gy/25~28Fx。29例患者中,18例(62.1%)复发。此外,远处复发率为77.8%(14/18),包括6例脑转移。远处复发较局部复发(22.2%)更为常见。

  ITT人群的DFS(A)和OS(B)曲线

  4. 生存分析

  基于DFS的生存分析显示,获得MPR和新辅助治疗后病理TNM分期(ypTNM)较低的患者的DFS更长(MPR,P=0.015;ypTNM,P<0.001)。而基于OS的生存分析表明,高一秒率(FEV1%)与较长的OS相关(FEV1%,P=0.025),而MPR与OS无明显相关性(P=0.134)。

  ITT人群中,按病理存活肿瘤细胞分层,DFS(A)和OS(B)曲线

  值得注意的是,新辅助治疗获得SD的患者反而较获得PR的患者拥有更长的DFS(P=0.015)。进一步分析病理缓解中肿瘤细胞的存活情况,获得SD的患者,其中26.6%达到MPR,而获得PR的患者中MPR率仅为22.2%。

  ITT人群中,按SD(A)和PR(B)分层,不超过和超过10%存活肿瘤细胞的患者比例

  此外,为了比较吉非替尼和含铂双药方案在新辅助治疗中的疗效差异,该研究回顾分析了2007年至2016年在本机构接受新辅助化疗的69例患者的生存信息。吉非替尼新辅助治疗对比化疗的DFS和OS均无显著差异(DFS,P=0.21;OS,P=0.15)。

  讨论

  本研究报道,吉非替尼 新辅助治疗Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC的ORR为54.5%,与既往研究报道的厄洛替尼新辅助治疗的42.1%(Xiong L, et al. Oncologist. 2019;24:157-e164.),以及54.1%(EMERGING-CTONG 1103研究)的ORR相仿,总体支持吉非替尼用于Ⅱ~ⅢA期可切除NSCLC患者的新辅助治疗。

  同时,本研究结果提示,在新辅助治疗方案的疗效评估中,影像学评估可能不能像病理学评估准确地预测预后。先前的研究表明,影像学评估疗效,获得PR/CR的患者应该比SD/疾病进展(PD)的患者获得更长的生存时间。但是在本研究中,获得SD的患者,其DFS要长于获得PR的患者。影像学评估SD,但是病理确定MPR的患者,其病变可能主要由炎性细胞组成。所以在新辅助治疗的疗效评价中,基于影像学的评估方法并不能很好地反映疗效。而本研究中,获得MPR的患者获得了显著延长的DFS,该研究结果表明,MPR与生存率的提高相关,进一步提示MPR可以作为新辅助治疗试验的替代终点。

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(责任编辑:康必行-小敏)
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