TP53突变体可以作为VEGF（血管内皮生长因子）的一种潜在的标志物，它的存在可以用来预测帕唑帕尼等抗血管生成靶向药的积极反应，而且存在TP53突变的患者还预示了对阿霉素的低敏感性。

　　肉瘤和结直肠癌中针对TP53六个热点突变（R175H，H179R，H193R，V216M，G245S、R273C）降解的潜在治疗手段，帕唑帕尼联合沃雷诺司对哪些TP53的热点突变更具有敏感性，及抑制其活性从而降低诱导血管生成。

　　TP53野生功能失活和热点突变

　　TP53是人类癌症中最常见的突变基因，TP53是被人们研究的最深入的肿瘤基因之一，在许多肿瘤中经常检测到野生型p53活性丧失。并且有证据表明，p53功能的恢复或重新激活将对肿瘤治疗大有益处。野生型p53是一种抑癌基因，但目前研究，揭示p53中的突变不仅会导致两种野生型活性丧失，而且获得了新的功能。可以作为癌蛋白发挥作用。

　　在某些情况下，移码或失活突变会导致p53蛋白表达的丧失，然而，更常见的是，p53中与肿瘤相关的改变导致错义突变，导致p53蛋白中单个氨基酸的替换，最常见的是六个“热点”突变（R175H，H179R，H193R，V216M，G245S和R273C）导致相应氨基酸被频繁改变。这些突变通常会导致p53野生型活性的丧失或减弱，并且这些突变后的p53有些引起更具侵略性的肿瘤，表明它们促进肿瘤的发生。

　　表观遗传药物

　　表观遗传药物HDAC抑制剂，是指依据表观遗传学原理，即有些基因在DNA结构上没有发生任何改变，但由于组蛋白修饰紊乱而导致的基因表达上造成的，引发的和遗传效果和结构突变类似的病理表现。包括甲基化和去甲基化、乙酰基化和去乙酰基化、染色体重塑和非编码RNA调控等。

　　依据表观遗传学目前有四类药，DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、IDH抑制剂、EZH2抑制剂，试验中使用的就是HDAC抑制剂沃雷诺司，国内也有一个原创的HDAC抑制剂叫西达本胺。

　　治疗过程、结果

　　由于肿瘤的生长导致局部微环境的缺氧，增加组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性，并增强缺氧诱导因子的过表达，其表达是肿瘤细胞得以生存。以此构建了使用帕唑帕尼联合表观遗传药物沃雷诺司的试验依据。

　　肿瘤细胞增殖依赖血管生成，这由血管内皮生长因子（VEGF）的激活来实现，而在以前的试验中发现TP53的突变体在抑制VEGF药物中有更强的响应效率。

　　野生型p53蛋白诱导细胞凋亡和抑制血管生成的能力具有重要的科学价值，而HDAC抑制剂介导下调用于靶向TP53来抗血管生成治疗肿瘤的突变体抗性，也是通过临床前和临床回顾性研究结果。

　　在使用帕唑帕尼（每天600 mg）和沃雷诺司（每天300 mg）。对TP53突变的肉瘤或结直肠癌患者进行评估发现。

　　对于具有TP53热点突变患者，疾病稳定时间及局部缓解（SD、PR）超过6个月（1 PR和3 SD≥6个月），PFS中位数为3.5个月，中位数为OS为12.7个月，较TP53非热点突变有优势。

　　TP53非热点突变体，联合用药评估为，中位无进展生存期（PFS）为2.2个月，中位总体生存期OS为8.9个月。

　　结论

　　这个二期试验证明帕唑帕尼联合沃雷诺司对具有 （R175H，H179R，H193R，V216M，G245S、R273C）的TP53突变的肉瘤和结直肠癌患者有更好的疗效，尤其是在存在转移的情况下。可能是因为这几个类型的突变，产生增益的功能的蛋白。

　　研究表明，肿瘤通过VEGF过表达和增加的新血管形成促进肿瘤生长，并调节细胞周期停滞，DNA损伤修复，细胞衰老，凋亡。但对其进行针对性的抗血管生成治疗手段始终会存在耐药性的问题。所以为了有效抵抗TP53突变型恶性肿瘤，必须要结合多个通路。HDAC抑制剂沃雷诺司联合多靶点抗血管帕唑帕尼试验的结果，支持这种组合在TP53突变恶性肿瘤患者中的使用 。这些试剂可能是通过它们的协同抗血管生成作用具有抗肿瘤活性，降解p53，并由HDAC抑制可介导对p53突变细胞的优先细胞毒性。

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