安杂鲁胺

　　CAS : 915087-33-1

　　原研公司： Medivation(美国),安斯泰来(日本)

　　靶点和IC50:雄激素受体 (36nM)

　　适应症：前列腺癌

　　FDA批准时间：2012年8月31日

　　前列腺癌是全球男性第2大常见的肿瘤类型，大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，2018年全球大约有130万例新确诊患者。美国2019年预计将会有17.465万例患者被确诊为前列腺癌。在中国，前列腺癌是男性最常见的泌尿生殖系统癌症，发病率大约为9.8/10万人。安杂鲁胺用于治疗前列腺癌，其作用机制如下图所示。恩杂鲁胺通过三种不同的方式来抑制雄激素受体信号：①竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合；②抑制核易位的雄激素受体；③抑制雄激素受体与DNA发生作用。与第一代雄激素受体抑制剂比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力，对741位色氨酸突变为半肤氨酸突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性，并且不促进雄激素受体向核的迁移。

　　AR 信号通路

　　安杂鲁胺的化合物专利WO2006124118，申请日为2006年3月29日，enzalutamide尚在保护期内。enzalutamide合成方法众多。通过逆合成分子拆分，我们可以把enzalutamide分成2个主片段：4-氨基-2-氟-苯甲酸和4-氨基-2-三氟甲基苯腈，这2个结构或其衍生物连接起来，得到enzalutamide。依据这样的思路，有以下文献报道的合成方法：

　　US7709517报道了4-氨基-2-三氟甲基苯腈与硫光气反应，生成 4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈，再与4-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，通过微波辐射，在大约100°c反应约11小时，再盐酸水解，获得enzalutamide，合成策略是加成-水解。该路线有以下缺陷：

　　a) 异硫氰酸酯中间体的制备涉及硫代磷等高毒性试剂，毒性较弱，产生的光气毒性大，难以控制，尤其在工业生产规模上，使用时更加费力和小心;b)环化需要在100℃下微波照射约11小时，产率仅为25%左右。采用微波辐射反应等特殊技术需要昂贵的设备，进行大规模商业操作是不可行;c)在环合反应中进一步形成大量杂质，需要额外的提纯步骤。

　　WO2011106570 用4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈和2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸甲酯在DMSO与乙酸异丙酯的混合物中反应约17.5小时，得到enzalutamide，合成顺序是直接加成。该路线缺陷是仍使用了硫光气。

　　US8524755报告了4-氨基-2-三氟甲基苯腈与2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸加成，得加成产物，再与硫光气环化，得到enzalutamide，并且可以得到一系列衍生物，合成顺序是缩合-环合。该路线缺陷是仍使用了硫光气。

　　US20150210649报道了4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈与2-(3-氟-4-甲基羰基-苯胺)-丙酸在氯仿中，添加三乙胺和苯酚，加成得到enzalutamide，策略是直接加成。该路线简洁明了，规避了硫光气的使用。

　　CN104803918报道了2-氟-4-(1-甲氧羰基-1-甲基-乙基氨基)苯甲酸甲与4-异硫氰酸-2-三氟甲基苯腈环合，然后用甲胺氨解，得到enzalutamide，其合成策略是加成-氨解。该路线缺陷是甲胺氨解可能不彻底，原料反应困难。

　　CN104844521报道的是4-氨基-2-三氟甲基苯腈与4-氨基-2-氟-苯酰甲胺缩合，再用Lawesson,s试剂硫化，2-氯-2-甲基丙酸甲酯环合，得到enzalutamide，其合成策略是缩合-硫化-环合。该路线巧妙的规避了硫光气的使用，但同时，Lawesson,s试剂也是具有强烈难闻的腐烂气味。

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