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替莫唑胺(Temozolomide)在经治小细胞肺癌中的应用

时间:2020-09-08 16:36 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  替莫唑胺 (Temozolomide,TMZ)是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂,胶囊和注射剂型批准用于治疗形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤,超适应症(Off-Label)有难治性垂体腺瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、尤文氏肉瘤、中枢神经系统淋巴瘤、软组织肉瘤和晚期神经内分泌肿瘤(包括小细胞肺癌)。美国NCCN小细胞肺癌指南将替莫唑胺胶囊推荐为二线方案之一,对于复发时间在6个月以内的敏感型或难治型复发患者均可选择替莫唑胺胶囊作为化疗方案。

替莫唑胺

  替莫唑胺单药

  NCCN指南的推荐基于《Clinical Cancer Research》杂志在2012年报道的一项二期临床试验结果。

  入组患者中有24例脑转移,其中13例有可测量病灶,这13例患者的颅内病灶有4例完全缓解,1例部分缓解,颅内有效率为38%。这5例患者的整体疗效均为有效,而且都是一线治疗后复发时间大于2个月(铂类敏感型),其中3例之接受过全脑预防性放疗。

  替莫唑胺胶囊,空腹口服,第1天至第21天,75 mg/m2每天一次,第22天至第28天停药,每四周一个周期。因不良反应可减量至50和35 mg/m2。替莫唑胺服用前使用止吐药昂丹司琼(8mg每天一次)。

  最常见不良反应为乏力、恶心和贫血。主要3级不良反应为淋巴细胞减少(27%),血小板减少(8%),贫血(3%),中性粒细胞减少(3%),乏力(3%),皮疹(3%),粒细胞减少性发热(2%)和白细胞减少(2%)。主要4级不良反应为淋巴细胞减少(3%),骨髓增生异常综合症(3%),中性粒细胞减少(2%),血小板减少(2%)和中性粒细胞减少(2%)。1例患者死于进展,没有患者死于不良反应,4例患者减量,11%的患者发生持久性的骨髓抑制。

  MGMT启动子甲基化是替莫唑胺治疗脑胶质瘤的疗效预测因子。36例患者做了MGMT启动子甲基化检测,31例患者做了MGMT蛋白表达检测,29例患者二项都测。MGMT启动子甲基化的患者的有效率更高(38% vs. 7%,p=0.08),但至疾病进展时间(TTP)没有差异。MGMT蛋白表达与有效率和TTP没有显示关联性。

  替莫唑胺 治疗脑胶质瘤有三种剂量方案:(1)200mg/m2每天一次,连服5天,然后停药23天,28天一个周期。(2)75mg/m2每天一次,连服三周,然后停药一周,四周一个周期。(3)75mg/m2每天一次,连服一周,然后停药一周。

  另一项二期临床试验(NCT00740636)研究了替莫唑胺五天剂量方案治疗经治小细胞肺癌。替莫唑胺胶囊,空腹口服,200mg/m2每天一次,连服5天,然后停药23天,28天一个周期。替莫唑胺服用前使用止吐药昂丹司琼(8mg每天一次)。如果发生3级或4级不良反应,替莫唑胺减量至200mg/m2每天,最低至100mg/m2每天。

  16例化疗敏感型和9例化疗抵抗型小细胞肺癌患者入组,其中10例有新发或进展的脑转移病灶。总有效率12%,其中2例化疗抵抗型,1例化疗敏感型,中位至疾病进展时间1.8月,中位总生存期5.8月。8例具有可测量脑转移病灶的患者,4例颅内病灶稳定,3例颅内病灶进展。

  5例患者发生3级和4级不良反应,没有患者死于不良反应。主要3级不良反应为便秘(4%),血小板减少(4%),贫血(4%)和中性粒细胞减少(4%)。主要4级不良反应为血小板减少(12%)和中性粒细胞减少(4%)。相对于21天方案,5天方案的非血液毒性更低(没有3级以上乏力和皮疹),血液毒性比例类似,骨髓抑制时间更短,没有发现持久抑制情况。

  13例患者检测了MGMT蛋白表达,其中有1例阴性患者部分缓解。8例患者检测了MGMT启动子甲基化,7例甲基化,其中1例部分缓解。

  替莫唑胺 联合PARP抑制剂

  一项I/II期临床试验(NCT02446704),替莫唑胺联合奥拉帕尼(Olaparib)治疗经治小细胞肺癌。二期剂量方案为每21天为1个治疗周期,双药都在第1-7天服用,奥拉帕利200mg每天二次,替莫唑胺75mg/m2每天一次。

  50例患者入组,48例可供评估,客观有效率41.7%,另外还有4例未经确认的部分缓解患者,疾病控制率79.2%,中位无进展生存期4.2月,中位总生存期6.7月。相对于铂类抵抗患者,铂类敏感患者的疗效更好(ORR 47.1%vs.28.6%,中位PFS 4.2月 vs.4.5月,中位OS 9.个月 vs.7.4月,但均无显著性差异。

  在一期研究阶段,4个剂量组均没有发现剂量限制毒性和严重不良反应。最常见不良反应包括血小板减少(68%)、贫血(68%)、中性粒细胞减少(54%)、乏力(50%)、恶心(42%)和呕吐(22%),大部分为1-2级。有2例患者出现5级不良反应,分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症;还有1例患者出现3级肺炎,用类固醇激素得以缓解。在二期研究阶段的41例患者中,有44%患者减量。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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(责任编辑:康必行-小敏)
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