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芦可替尼/鲁索替尼治疗SR-aGVHD患者的一项III期临床研究进展

时间:2020-09-09 09:31 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  急性移植物抗宿主病(aGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的主要限制因素,临床上通常采用糖皮质激素进行治疗,然而并非所有患者对标准的糖皮质激素治疗均有反应,根据aGVHD的严重程度,反应率波动于30%~60%。allo-HSCT后并发激素难治性急性GVHD(SR-aGVHD)的患者预后通常较差,且在过去的三十年间,针对此类患者的治疗研发进展甚微。选择性Janus激酶(JAK1/2)抑制剂芦可替尼在SR-aGVHD患者的一项II期临床试验(REACH1)中显示出了潜在疗效,为此类患者带来了新的治疗机遇。近期,芦可替尼在SR-aGVHD患者的III期临床试验(REACH2)结果在新英格兰杂志发表。

芦可替尼

  研究介绍

  RECHA2研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验。该研究比较了allo-HSCT后并发SR-aGVHD的12岁及以上患者,使用口服芦可替尼10mg Bid治疗方案与最佳可用治疗方案(研究人员选择的九种常用治疗方案)的疗效及安全性。主要终点是第28天的总缓解率(ORR),关键次要终点是第56天的持续缓解率(DOR)。

  来自22个国家/地区、105个治疗中心的309例患者接受了随机分组,其中芦可替尼组154例,最佳可用治疗组(BAT组)155例。基线时,共有104例患者(34%)患有II级aGVHD,136例患者(44%)患有III级aGVHD,62例患者(20%)患有IV级aGVHD,两组中不同级别aGVHD的患者分布相似。患者的中位年龄为54岁(范围:12~73),其中有9例为青少年患者,59%为男性。

  BAT组中最常见的疗法是体外光分离置换疗法(ECP),有41例患者(41/150,27%)接受了此种疗法。BAT组中有49例患者(49/155,32%)因对治疗无反应,在第28天或之后改用芦可替尼治疗。芦可替尼组患者的中位随访时间为5.04个月(范围:0.03~24.02),BAT组为3.58个月(范围:0.03~23.62)。数据截止日期为2019年7月25日。

  研究结果

  芦可替尼组第28天的ORR与第56天的DOR均优于BAT组

  研究显示,芦可替尼组第28天的ORR高于BAT组(62% [96例] vs 39% [61例];优势比为2.64;95%CI:1.65~4.22;P<0.001),两组达完全缓解(CR)的患者比例分别为34%(53例)与19%(30例);芦可替尼组第56天的DOR也高于BAT组(40% [61例] vs 22% [34例];优势比为2.38;95%CI:1.43~3.94;P<0.001)。

  芦可替尼组不同级别aGVHD患者的ORR均高于BAT组,且优势比在IV级最高;两组不同部位受累aGVHD均有所改善;芦可替尼组的最佳ORR亦高于BAT组

  基线时具有II/III级aGVHD的患者治疗后出现缓解的比例较高。其中,II级aGVHD患者出现缓解的比例分别为75%(40/53,芦可替尼组)与51%(27/53,BAT组);III级aGVHD患者的比例为56%(40/71,芦可替尼组)与38%(27/72,BAT组)。然而,基线时为IV级aGVHD的患者中,芦可替尼组缓解的优势比最高(芦可替尼组53%[16/30] vs BAT组23%[7/30];优势比为3.76;95%CI:1.24~11.38)。两个治疗组中,皮肤、肝脏、上消化道和下消化道受累的aGVHD评分均有改善。

  28天内的最佳ORR,即在28天内(含第28天)的任何时间,包括开始接受针对aGVHD的其他全身治疗之前,出现完全/部分缓解患者的比例,芦可替尼组为82%(126例),BAT组为61%(94例)(优势比为3.07;95%CI:1.80~5.25)。

  芦可替尼组治疗应答丧失的发生率低于BAT组,无治疗失败生存期长于BAT组

  据估计,芦可替尼组6个月时治疗应答丧失的发生率为10%,BAT组为39%。与BAT组相比,芦可替尼的中位无治疗失败生存期(FFS)明显更长(5个月 vs 1个月;血液病复发/进展、非复发相关死亡或需增加aGVHD全身治疗被定义为治疗失败,治疗失败的危险比为0.46;95% CI:0.35~ 0.60)。

  芦可替尼组在1个月时治疗失败的累积发生率低于BAT组(18% vs 49%),并且在18个月内持续低于BAT组,第18个月时治疗失败的累积发生率两组分别为61%和82%。

  芦可替尼不增加复发与NRM的风险;芦可替尼组OS长于BAT组

  两组患者在第18个月时的癌症复发/进展的累积发生率分别为13%(芦可替尼组)与19%(BAT组);非复发相关死亡(NRM)的累积发生率分别为49%(芦可替尼组)与51%(BAT组)。芦可替尼组的中位总生存期(OS)为11.1个月,而BAT组为6.5个月(死亡危险比为0.83;95%CI:0.60~1.15)。

  安全性数据与既往报道基本一致,芦可替尼组血小板减少症的发生率高于BAT组,贫血、感染与巨细胞感染的发生率也略高于BAT组

  芦可替尼组的111例患者(111/154,72%)与BAT组中的132例患者(132/155,85%)均出现了治疗终止;最常见的原因是缺乏疗效(分别为32 [21%]和68 [44%])。芦可替尼组的中位治疗时间为63天(范围:6~396),BAT组为29天(范围:1~188)。芦可替尼组的中位剂量强度为16.8 mg/d(四分位间距:11.9~19.6)。芦可替尼组中的152例患者与BAT组中的150例患者均接受了至少一种试验治疗。

  两组中的大多数患者在治疗过程中均出现了不良事件。直到第28天,最常见的不良事件是血小板减少症(芦可替尼组50例 [50/152,33%] vs BAT组27例 [27/150,18%]),贫血(46例 [30%] vs 42例 [28%])和巨细胞病毒感染(39例 [26%] vs 31例 [21%])。

  截至第28天,芦可替尼组的34例患者(22%)与BAT组的28例患者(19%)发生了3级严重程度的感染;数据截止时,两组分别为56例(37%)与42例(28%)。

  截至28天时,芦可替尼组的58例患者(38%)与BAT组的13例患者(9%)因不良事件调整了药物剂量,两组分别有17例(11%)与7例(5%)患者因不良事件停用了药物。

  截止日期时,芦可替尼组有47%的患者死亡,BAT组有51%的患者死亡,两组中的大多数死亡均由aGVHD引起(22%和25%)。

  总结

  芦可替尼是第一个在SR-aGvHD患者的III期临床试验中,显示优于BAT的新药,也是唯一一个被FDA批准用于12岁以上的SR-aGVHD患者的药物。本试验表明,在II~IV级SR-aGVHD患者中,芦可替尼治疗组在第28天的ORR与第56天的DOR显著高于BAT组,这些数据也支持先前的研究结果,包括REACH1与Zeiser等人的多中心回顾性调查。

  芦可替尼组在第18个月时的癌症复发/进展与NRM累积发生率均低于BAT组,可见芦可替尼未增加复发与NRM的风险。截止第56天的数据显示,芦可替尼组的OS优于BAT组,此时的总体生存数据还不够成熟,无法得出关于生存效益的结论,但两组患者死于aGVHD的比例无显著差异。

  该试验中,芦可替尼的安全性与已知一致,在SR-aGVHD患者治疗中最常见的毒性作用——血小板减少症的发生率高于BAT组,贫血、感染和巨细胞感染略高于BAT组,基本符合预期。

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(责任编辑:康必行-小敏)
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