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依鲁替尼的中断或减低剂量是否影响CLL的远期疗效?

时间:2020-09-09 17:34 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  目前,美国已批准依鲁替尼 用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。随机研究证明,复发/难治或初治CLL患者接受依鲁替尼治疗后无进展生存期(PFS)得到了显著改善。另有两项3期临床试验显示,单药依鲁替尼(420mg/d)用于难治和复发CLL的疗效优于奥法木单抗,用于65岁以上的初诊CLL的总生存率优于苯丁酸氮芥。有关回顾性研究显示,依鲁替尼减低95%的剂量与较低的PFS有关,而不影响OS,但是,该研究的观察时间为初次治疗后9个月,因此对长时间使用的评效证据不足,无法观测停药对长期预后的影响。

依鲁替尼

  来自英国的一项研究报告称,依鲁替尼治疗开始的第一年内,中断时间超过14天与不理想的OS有关。然而,后一项研究指出,早期中断治疗的患者通常基础情况较差,终生停药的概率是未早期停药的患者的4倍,以此表明,宿主相关因素是关键因素之一。临床实践中,依鲁替尼的剂量调整通常伴随严重不良事件(≥3级的不良反应,包括需要住院或紧急干预的严重不良事件)。因此,何种程度的停药会对限制长期生存值得进一步研究。

  本研究纳入了84例CLL患者接受依鲁替尼治疗(NCT01500733,初治(n = 52)和复发/难治性(n = 32)),所有患者都伴随TP53异常(检测到TP53突变或17p缺失) (n = 53),或年龄≥65岁(n =31)。依据美国国立癌症研究所(NCI)制定原则,当发生≥3级的严重不良事件时,适当减低依鲁替尼 剂量。我们对门诊就诊的每位患者详细询问是否漏服药物,以免扰结果的分析。同时我们采用Landmark分析和Cox回归模型评估了依鲁替尼剂量强度对PFS和OS的影响。通过Kaplan-Meier方法估算PFS和OS,并通过对数秩和检验比较亚组之间的差异。使用R软件进行统计分析(版本3.5.1)。

  为期5.1年的随访中,有75例患者(89.3%)至少中断过1次依鲁替尼,而12例患者(14.3%)需要减低剂量治疗,为280 mg/d和140 mg/d。治疗中断的最常见原因是择期手术(152/332[45.8%]),其次是发生不良事件(70[21.1%])和依从性差(68[20.5%]事件)。中断时间为8天及以上有57例患者(67.9%),15天及以上为40例(47.6%)。持续降低剂量的12例患者中,最常见的原因是房颤。

  为了评估剂量的累积强度,我们将剂量的减低和中断用占比形式(以420mg/d为标准)表达。因发生除疾病进展以外的其他原因而停止使用依鲁替尼的患者,剂量强度应一直计算到到研究结束时。本研究结果显示,平均剂量强度为94.4%(55.3%~100%),与RESONATE试验研究相似,并且从依鲁替尼开始治疗到首次给药中断(2天~43个月)的时间差异很大。

  23/84例(27.4%)发生疾病进展,其中5例进展为Richter’s综合征;18例患者死亡,其中13例因疾病进展而死亡。进展患者的平均剂量强度为97.7%(88.4%~100%)。全组患者的5年PFS和OS分别为64.6%(95%CI,54.6%~76.5%)和79.6%(95%CI,71.1%~89.1%)。连续≥8天中断依鲁替尼的患者5年PFS和OS为72.1%(95%CI,60.7%~85.7%)和90.1%(95%CI,82.2%~98.8%)。28例患者(33.3%)早期治疗中断(依鲁替尼开始治疗6个月内),43例患者(51.2%)于第1年治疗中断。对使用6个月和1年的患者进行Landmark分析,结果显示早期治疗中断不影响PFS或OS。并且,剔除4例疾病进展或死亡的患者,整组研究人群的8周平均剂量强度为98.6%。10例患者在8周内给药中断,其剂量强度低于平均值,Landmark的亚组分析显示,与剂量强度≧平均值的患者相比,8周内给药中断组的PFS并未下降。除此之外,研究表示,对于持续剂量减低的患者,从首次降低剂量开始的中位随访时间为39.4个月,且只有1/12例患者(8.3%)发生进展。

  为了分析治疗过程中的剂量变化,作者将剂量强度作为时间依赖性模型进行Cox回归分析。根据各种剂量的强度临界值(95%,90%和80%)进行亚组分析,结果显示各组间PFS(HR,0.95;95%CI,0.86-1.04;P=0.26)和OS(HR,0.97; 95%CI,0.88-1.06;P=0.48)均无统计学差异。在多变量分析中,剂量强度与PFS或OS也均无关(P>0 .3)。

  1 总结

  该研究未发现任何证据表明,依鲁替尼 的剂量减低或中断会影响长期疗效。在本研究中,即使发生减低或中断,累积的剂量强度仍很高(94.4%)。但在实际应用时,剂量强度可能更低,从而影响最终结局。虽然本结论与Barr等人的研究结论有矛盾,但作者强调保持高剂量强度治疗仍是非常重要的,在整个研究过程中,尽量避免了不必要的剂量中断,尤其是在治疗的前6个月中。

  与RESONATE研究相比,本研究纳入的患者具有更多的高危因素,应更严格的给予长期治疗,即即便中位随访时间5年时,平均剂量强度仍高达94.4%。该研究纳入了更多的初诊患者,其长期预后优于纳入更多复发/难治性CLL的RESONATE研究。

  在RESONATE试验中,大多数进展事件和死亡发生在起始6个月内,表明其不良的临床结果更可能是由疾病相关因素导致。而本研究中,大多数进展事件发生在治疗的第1年后,而不是前6个或12个月。此外,审查委员会认为,在RESONATE试验中,疾病的进展与依鲁替尼的剂量中断和减低有关;而本研究定义,当疾病持续进展时,可恢复治疗。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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(责任编辑:康必行-小敏)
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