一、赫赛汀曲妥珠单抗®适应症

　　适用于 HER2 阳性的转移性乳腺癌：

　　作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；

　　与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

　　早期乳腺癌：

　　适用于 HER2 阳性的早期乳腺癌：

　　接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。

　　多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。

　　与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。

　　与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm 的乳腺癌。

　　转移性胃癌：

　　联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　　二、赫赛汀曲妥珠单抗®用法用量

　　在使用该药物治疗前，应进行 HER2 检测，应通过静脉输注给药。

　　早期和转移性乳腺癌

　　每周给药方案

　　初始负荷剂量：建议本品的初始负荷剂量为 4mg/kg。静脉输注 90 分钟以上。

　　维持剂量：建议本品每周用量为 2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为 30 分钟。

　　3周给药方案

　　初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。且重复 6mg/kg 每三周给药一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。

　　转移性胃癌

　　建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。首次输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。

　　三、疗程

　　① 转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。

　　② 乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗 1 年或至疾病复发或不可耐受的毒性（视何者为先）。不建议 EBC 延长治疗超过 1 年。

　　③ 转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。

　　四、剂量调整

　　① 输注反应

　　对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率。

　　对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注。

　　对发生重度和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。

　　② 心脏毒性

　　曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数（LVEF）的检测，治疗期间也须经常密切监测 LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少 4 周，并每 4 周检测 1 次 LVEF。

　　LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。

　　LVEF 低于该检测中心正常范围并且 LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。

　　4～8 周内 LVEF 回升至正常范围或 LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。

　　LVEF 持续下降（>8 周），或者 3 次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

　　减量

　　临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。

　　漏用

　　如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周，应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2 mg/kg；每三周一次的给药方案：6 mg/kg），不需等待至下一治疗周期。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在 7 天或者 21 天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。

　　如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周，应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：4mg/kg；每三周一次的给药方案：8mg/kg），输注时间约为 90 分钟以上。此后，对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在 7 天或者 21 天后给予维持剂量的曲妥珠单抗（每周一次的给药方案：2 mg/kg；每三周一次的给药方案：6 mg/kg）。

　　五、配伍禁忌

　　使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未观察到本品失效。

　　不能使用 5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。

　　不可与其它药混合或稀释。

　　六、曲妥珠单抗上市后经验中确认的不良反应。

　　以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。

　　七、用药注意事项

　　① 孕妇及哺乳期妇女用药

　　孕妇

　　妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。

　　有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后 7 个月应采取有效的避孕措施（参见 【 药代动力学 】 ）。应告知已孕患者对胎儿有害的可能性。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，或者患者在曲妥珠单抗治疗期间或最后一剂曲妥珠单抗治疗 7 个月内怀孕，多学科专业人员要对其进行密切监测。尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。

　　曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少以及羊水过少序列征，表现为肺发育不良、骨骼异常及新生儿死亡。这些妇女患者中，有一些患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有 1 例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。

　　对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液对曲妥珠单抗治疗时发生的羊水过少的疗效尚不肯定。

　　生殖研究在猕猴中进行，按每周人的维持剂量（2mg/kg）的 25 倍剂量给药时，尚未有证据表明对胎儿有害。然而，当评价对于人的生殖毒性的风险时,啮齿类动物HER2 受体的形成在正常胚胎发育的重要性和缺乏此受体的突变小鼠胚胎死亡的情况是要考虑在内的。妊娠早期（孕龄 20～50 天）和晚期（孕龄 120～150 天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。

　　目前还不知道孕妇使用曲妥珠单抗治疗是否对生育能力或者对胎儿有损害。动物生殖研究显示没有证据表明曲妥珠单抗对生殖能力或者胎儿有损害。

　　哺乳期妇女

　　尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG） 可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。已发表的相关资料表明：乳汁中的抗体不能大量进入到新生儿或胎儿体循环中。

　　对哺乳期猕猴给予 12.5 倍人类周剂量（ 2 mg/kg ）的曲妥珠单抗后，母猕猴乳汁曲妥珠单抗阳性。血清曲妥珠单抗阳性的猴仔在出生后 3 个月内的生长发育过程中没有发生任何不良反应；但是，动物乳汁中曲妥珠单抗水平并不能准确反映人乳汁中的曲妥珠单抗水平。

　　由于许多药物能分泌到人乳汁且曲妥珠单抗有可能导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，因此，应根据曲妥珠单抗的 7 个月洗脱期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗。

　　② 儿童用药

　　小于 18 岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。

　　本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

　　③ 老年用药

　　在接受了转移性乳腺癌治疗[H0648g 和 H0649g]或辅助治疗[NSABP B31 和NCCTG N9831]的患者中，已有 386 例年龄在 65 岁以上的老年患者使用了曲妥珠单抗治疗（其中，乳腺癌辅助治疗有 253 例，转移性乳腺癌有 133 例）。老年患者心功能不全发生的危险性均高于年轻患者。由于曲妥珠单抗作为乳腺癌辅助治疗的 4 项临床试验的设计不同和数据收集的局限性，不能判断老年患者中曲妥珠单抗的毒性是否不同于年轻患者。已报道的临床经验也不能充分地说明，在转移性乳腺癌治疗和乳腺癌辅助治疗中，老年患者曲妥珠单抗的疗效改善（总缓解率，疾病进展时间，总生存期，无病生存期）是否不同于所观察的年龄小于 65 岁的患者。

　　④ 肾功能不全患者

　　群体药代动力学分析显示，肾功能不全对曲妥珠单抗的处置无影响。

　　八、警告

　　① 心功能不全

　　曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。

　　在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中，应停止曲妥珠单抗治疗。

　　② 输注反应；肺部反应

　　曲妥珠单抗会导致严重的致命的输注反应和肺部反应。大多数情况下，症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或 24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注曲妥珠单抗，并对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。

　　③ 胚胎毒性

　　孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。向患者提示这些风险以及采取有效的避孕措施的必要性。

　　患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问：4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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