全球每年大约有27万个新发肾癌病例。手术切除是治疗肾脏上肿瘤的首选，而对于转移性的肾癌往往需要系统性化疗。VHL蛋白在透明细胞癌的发生过程中起着很重要的作用。在常氧状态下，pVHL可以降解HIF蛋白。HIF-α可以诱导与血管生成和细胞增值相关的基因表达，如VEGF，PDGF，TGF-α。而HIF蛋白主要在低氧状态下被激活，VHL缺陷的肾癌在常氧状态下也可以激活HIF。细胞内HIF-α的累积可以刺激调节VEGF，PDGF和TGF-α的基因转录。

　　很长时间以来，使用高剂量的IL-2免疫治疗是唯一的治疗肾癌的方法。然而这种药物的有效性却很低，毒性很大。过去几年间，酪氨酸激酶抑制剂，mTOR抑制剂和一些新的免疫治疗方法已经为肾癌治疗提供了新的选择。抗VEGF和抗VEGFR的药物对肾脏透明细胞癌有效，主要是因为大部分肾癌中VEGF高表达。高血压是作用于VEGF途径的抗血管生成药物的主要的不良反应，包括舒尼替尼，阿西替尼，帕唑替尼，索拉菲尼和贝伐单抗。据报道所有等级的高血压的发生率从索拉菲尼和舒尼替尼的25%到阿西替尼和帕唑替尼的40%。此外也有一些恶性高血压和可逆性后部脑病综合征的病例报道。

　　生理状态下，抑制VEGF会引起血管内皮细胞一氧化氮和前列环素的生成减少而引起高血压。也有文章报道抑制血管生成因子可以导致稀疏血管的结构和功能的改变从而引起高血压。根据NCI CTCAE评分，高血压副反应的定义是服用舒尼替尼之后每个6周治疗周期内在第1天或第28天的最大或平均收缩压至少140mmHg或舒张压最少为90mmHg。舒尼替尼治疗引起的高血压与增加患者临床获益明显相关。这些发现表明高血压有可能是抗肿瘤药疗效的生物标志物。

　　尽管一些发表的文章研究了VEGF信号抑制剂与高血压的关系，但具体的分子机制还没有完全阐明。目前已知的分子机制包括：微血管的NO途径受到抑制，增加氧化应激，内皮素-1与VEGF的平衡失调，缺少VEGF的作用之后肾小球损伤，神经内分泌因子或肾素-血管紧张素-醛固酮系统的改变。之前有研究指出VEGFR2可以调节血管张力。活化的VEGFR2通过PI3K及其下游丝氨酸蛋白酶刺激内皮源的一氧化氮合酶，导致血管扩张作用的NO的生成。此外，NO的生物活性降低可以打破活化的NO和内皮素-1的平衡，使内皮素-1产生增多进一步诱导血管收缩，升高血压。事实上，经舒尼替尼治疗后患者血浆中的内皮素-1浓度增高。用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗患者，发生高血压潜在的原因还包括与调节血压相关的基因多态性（与患者基因相关）。在一项转移性肾细胞癌和胃肠道间质瘤的研究中，一些代谢酶，外排转运蛋白和药物靶点的基因编码区单核苷酸基因多态性与舒尼替尼引起的副反应相关。VEGFA，VEGFR2，eNOS（内皮型一氧化氮合酶）和ET-1（内皮素-1）的基因多态性可能与高血压相关。eNOS的激活依赖于PI3K/AKT途径。而AKT被Ca离子依赖的钙调蛋白激酶所激活。VEGF依赖的和VEGF非依赖的途径激活VEGFR2可以增加NO的产生和血管内皮细胞前列环素的产生。

　　1：微动脉

　　另一种引起高血压的机制是VEGF激酶抑制剂可以使小动脉和微动脉数量的减少。微血管从结构上是否是毛细血管的退化或功能上是否是非灌注型毛细血管现在还不太清楚。

　　2：内皮素-1和VEGF的失衡

　　内皮功能的紊乱会造成NO的产生减少导致血管收缩。ER-1的分泌增强会增加外周血管阻力。然而与全身性的血管床相比ET-1更能影响局部血管床。

　　3：肾小球损伤

　　近端小管排钠功能部分依赖于cGMP，而VEGF靶向药物可以抑制这种功能永久性的升高血压。使用VEGF抑制剂的患者白蛋白/肌酐的比值升高，与不使用VEGF抑制剂的患者相比有更高的蛋白尿发生率。从接受VEGF抑制剂治疗的蛋白尿患者的病理诊断上发现抑制足细胞-内皮细胞的VEGF途径会引起内皮增生，血栓性微血管病和毛细血管腔狭窄。

　　4：一氧化氮信号途径

　　最初认为一氧化氮是人体自然产生的自由基信号分子。早期发现内源性的NO是一氧化氮合酶催化的L-精氨酸的代谢产物。这些酶可以利用L精氨酸的底物，氧分子，NADPH产生L-瓜氨酸和NO。NO是一种有很强的生物活性，可以自由扩散，有很短的半衰期。NO调节血管舒张是通过作用于可溶性的鸟苷酸环化酶产生环化鸟嘌呤核苷单磷酸（cGMP）。NO还可以调节平滑肌细胞增值和迁移，血小板聚集和白细胞粘附在内皮上。

　　5：血管内皮生长因子

　　作为一种高效的内皮细胞分裂素，VEGF可以促进内皮细胞的增值和迁移，在外周血管局部缺血时VEGF可以诱导血管生成。VEGF通过激活内皮细胞NO合酶产生NO而使血管舒张。VEGF抑制剂可以抑制NO的产生，在治疗初期，突然抑制NO/前列环素，很容易就发生高血压。VEGFR2是内皮细胞产生NO/前列环素的主要的受体。抑制VEGFR可以升高血压。

　　高血压管理

　　重要的是，VEGF抑制剂引起高血压与提高肿瘤的治疗效果相关，因此高血压可以作为一个筛选适合抗血管生成药物治疗患者的生物标志物。在服用舒尼替尼治疗之前，需要测量血压。如果治疗前有高血压，需要降压药治疗3-7天。然后就需要规律的监测血压。降压药的选择需要根据患者的心血管评分，还要考虑其他药物的禁忌症。CYP3A4抑制剂比如酮康唑会增加舒尼替尼的浓度。要选择酶抑制能力小的药物。降压药包括β受体拮抗剂，钙通道阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素受体拮抗剂，肾上腺皮质激素拮抗剂和利尿剂。呋塞米除外。维拉帕咪，地尔疏卓除外。

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