今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。

　　在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。

　　然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M,这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。

　　第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。

　　随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？面对实际病例应该怎样分析，如何应对？

　　9291耐药，耐药原因是什么？

　　首先，制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型，我们将其分为以下两种：

　　EGFR之外的突变

　　EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。

　　总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。

　　EGFR之内的突变

　　引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。除了C797S,还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。

　　当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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