研究发现，导致克唑替尼产生耐药的原因总体来说有以下几种：

　　ALK继发性耐药突变

　　ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。

　　ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N.其中数量上微占优势的是L1196M.目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。

　　在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，而且在相关体外实验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的原因。

　　当然也有好消息，在出现耐药情况下，如果是ALK融合基因激酶区突变或拷贝数扩增时，ALK信号通路有可能会被保留，并在之后的治疗中发挥一定的作用。这时使用第二代ALK抑制剂也许能够克服这些机制引起的继发性耐药问题。因此，这类突变也被称为ALK占优势的耐药。

　　另外也有一些好消息的例子，一名间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的转移性肺癌患者，因为ALK激酶域突变1156 (C1156Y)对克唑替尼产生了耐药。但对一种第三代ALK抑制剂有反应。当她的肿瘤复发时，通过测序发现除C1156Y突变外还有另一个ALK域也发生了突变——L1198F突变。这个突变导致了对患者对第三代ALK抑制剂耐药。但反而增强了与克唑替尼的结合，使对克唑替尼复敏。这位患者再次接受了克唑替尼的治疗，她的肿瘤相关症状及肝衰竭问题也随之解决。

　　驱动基因的转换

　　ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。

　　这种类型的耐药，我们又称为ALK不占优势的耐药。当ALK基因被抑制时，最常被肿瘤细胞转换的驱动基因为EGFR、KRAS等。在相关研究中发现，如有EGFR磷酸化显性发生，可以通过抑制EGFR磷酸化来恢复克唑替尼的敏感性。

　　肿瘤异质性

　　非小细胞肺癌是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。尽管通过分子生物学的技术发展我们已经针对这种疾病从组织病理、分子遗传或是单细胞水平方面都有了进一步认识。

　　但由于肿瘤这种疾病对人类目前的认知水平来说还是太过复杂，我们研究了很多发生耐药情况的患者，发现肿瘤异质性的存在非常复杂。一个病人单在ALK激酶区就有可能同时发生几种突变形式，也有可能同时发生拷贝数扩增和点突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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