对晚期肿瘤患者来讲，最担心医生说某种药物无效了，这意味着肿瘤没有得到很好的控制。所以在每次进行疗效评估时，有些病人会表现出焦虑甚至恐惧。诚然，虽然肿瘤治疗手段越来越多，但始终不能使其像高血压、糖尿病一样“慢性化”，耐药确实不可避免。非小细胞肺癌（NSCLC）领域更是如此。其实，奥希替尼这款靶向药的诞生，就是以第一代EGFR-TKI耐药的临床需求为基础的。作为首个在NSCLC中被发现和证实的驱动基因，EGFR突变靶向治疗成为精准医疗时代的开端。“疗效好、副反应少”是这类药物的代名词。谁知好景不长，医生观察到，平均应用大概1年左右后，原来缩小的肿块又再次增大，提示EGFR-TKI耐药。借助于新的检测技术，人们发现T790M突变是第一代EGFR-TKI最常见的耐药机制。如何克服？奥希替尼的研发就是基于T790M这一耐药突变的，可以说非常成功，与化疗相比，奥希替尼能明显延长接受一代EGFR-TKI后出现T790M患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），中位PFS达到10个月。

　　后来，FLAURA研究显示奥希替尼较一代EGFR-TKI对PFS和OS的改善更加明显，接受奥希替尼的中位OS超过3年（38.6月），中位PFS超过1年半（18.9月），中位持续缓解时间为17.2月。由此奥希替尼进军EGFR突变NSCLC的一线治疗。

　　基于这些证据，奥希替尼获批用于：存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗；或接受第一代EGFR-TKI耐药，出现T790M突变晚期NSCLC的治疗。奥希替尼当然是一款好药。但PFS的有限性说明奥希替尼不能避免耐药发生。这是临床医生和患者最头疼的事情。

　　很多朋友知道“耐药”这个词，但对具体耐药的机制并不了解。奥希替尼的耐药机制还是非常复杂的，但聪明的科学家将其归纳为两大类：EGFR通路依赖的机制和非EGFR通路依赖机制。EGFR通路依赖的机制，即和原先EGFR驱动基因突变所在通路相同。简单来讲，由于一些分子构象的变化，使奥希替尼不能再与发生EGFR突变的肿瘤很好结合在一起了，因此它的效果就不能很好的发挥。非EGFR通路依赖的机制就比较复杂了，包括通路激活，比如MET、HER2、KRAS、PIK3CA这些通路的激活，这些通路都能促进肿瘤生长。在奥希替尼抑制EGFR通路的同时，这些通路就可能占优势，占优势的细胞不断增长繁殖，成为奥希替尼耐药的原因。此外，还有组织类型的转化，NSCLC转变成了小细胞肺癌（SCLC），那自然对奥希替尼不敏感了。

　　第三代EGFR-TKI奥希替尼的研发，为EGFR突变晚期NSCLC的治疗提供了非常好的治疗选择。然而，肿瘤毕竟不是“慢性病”，奥希替尼耐药不可避免。获取耐药时的血液或组织样本，进行耐药分子的检测，是后续“个体化治疗”方案选择的依据。当然，克服这些耐药机制的新药物也在不断涌现，知识也在不断的更新。希望患者朋友们通过本文对奥希替尼耐药机制及其检测流程和处理策略，做到大致了解，在临床上配合医生，获得长久的预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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