在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，40%的患者会出现中枢神经系统（CNS）疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）。奥希替尼（80mg）：第三代、不可逆、口服EGFR-TKI，已经展现出很好的对活动性CNS转移的疗效，然而，160mg奥希替尼在BM、LM中的疗效和安全性尚不清楚。

　　一项前瞻性、单臂、两队列（BM队列，n=40；LM队列，n=40）II期研究，评估160mg奥希替尼对既往接受EGFR-TKI治疗进展的T790M阳性伴BM或LM非小细胞肺癌患者的疗效。患者接受奥希替尼160mg/天治疗，28天为一个疗程，持续予以治疗直至发生客观或临床疾病进展、出现不可接受的不良事件为止。主要终点是BM队列的总体缓解率（ORR）和LM队列的总生存期（OS）。次要终点是BM队列中的疾病控制率（DCR）、CNS进展时间、无进展生存期（PFS）和OS以及不良事件。BM队列中位随访时间10.1个月时，颅内ORR为55.0％，DCR为77.5％；LM队列中位随访时间9.6个月时，颅内DCR为92.5％，完全缓解（CR）率为12.5％。

　　BM队列中，mPFS为7.6个月（95％CI5.0-16.6），mOS为16.9个月（95％CI7.9-未达到）；LM队列中，mPFS为8.0个月（95％CI7.2–未达到），mOS为13.3个月（95％CI9.1–未达到）；无论既往是否接受过T790M靶向药物（包括80mg奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI）治疗，BM队列（n=18,P=0.39）和LM队列（n=17,P=0.85）患者的PFS均无显著差异；BM队列中，既往接受放射治疗（RT）患者的mPFS显著优于未接受过RT患者（13.8个月(95%CI7.3–未达到)vs5.4个月(95%CI2.7–16.3)，p＝0.04）；但LM队中未见显著差异（p＝0.56）；数不良事件仅限于1-2级，患者可以耐受，常见不良事件有食欲下降、腹泻、甲沟炎。最常见≥3级不良事件是体重减轻（BM：3％，LM：8％）。

　　此次研究中两个队列均达到预设的主要研究终点（BM队列中ORR为55.0％，高于H1的30.0％；LM队列中mOS为13.3个月，长于H1的5.0个月）由于血脑屏障阻止药物从血液进入大脑，中枢神经系统可以免受大多数药物的作用。既往已有不同的系统疗法，包括应用大剂量或脉冲剂量EGFR-TKIs被用于研究中枢神经系统病变的管理，但由于这些疗法无法让患者耐受，所以未能显示出足够的临床获益。AURA研究显示：奥希替尼在CNS缓解率方面有明显改善，奥希替尼突出的CNS疗效被认为是由于其血脑屏障穿透率高于其他EGFR-TKIs，此次研究也证实了类似的结果：在BM和LM队列中均观察到了奥希替尼的CNS疗效。总之，对于既往接受EGFR-TKIs治疗的BM或LM患者，160mg奥希替尼是一种安全有效的选择。

　　软脑膜转移（LM）特征是肿瘤细胞扩散到脑脊液（CSF）、软脑膜和蛛网膜下腔。因此，可以假定LM的临床反应对药物的CSF浓度更为敏感。此次研究结果提供了更有利的证据去支持双倍剂量的奥希替尼在LM中的疗效，并且研究结果与既往BLOOM研究相一致。在此次研究中，LM队列的mPFS为8.0个月，OS为13.3个月，鉴于LM患者预后不佳，此次结果已足够突出。此外，考虑到42.5％的LM队列患者已经接受过EGFR-T790M靶向药物的治疗，因此可以认为无论患者既往治疗史如何，高剂量奥希替尼均可以在患者缓解和生存方面带来更多获益。此外，既往服用EGFR-T790M靶向药物治疗的患者与未治疗患者之间的PFS无显著差异。在接受80mg奥希替尼治疗期间发生LM的8名患者中，6名患者在接受160mg奥希替尼后病情最终得以控制。然而，AURA研究中关于LM患者的临床前药代动力学、药效学模型、回顾性分析表明，奥希替尼80mg预计可以使超过50%的患者有充分的药物暴露，达到无软脑膜病灶的状态，最大程度的抑制肿瘤生长。因此，进一步研究80mg奥希替尼在LM患者中的研究已被批准且将要计划实施。

　　既往接受EGFR-TKIs治疗后发生CNS转移的EGFRT790M突变阳性晚期NSCLC患者，160mg奥希替尼具有良好的ORR和生存获益，且患者对药物安全且可耐受。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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