普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)是第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。2012年12月14日，普纳替尼被美国FDA特许经过快速审批上市销售，用于ABL T315I突变的慢性粒细胞白血病（CML）或费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗，也可用于对以往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的CML或ALL的治疗。
研究纳入了19个国家的患者，患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg（45mg组）、30（30mg组）或15mg（15mg组）的起始剂量。按年龄(≥60岁vs<60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时，需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。
主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况，包括AOEs，严重AEs，因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。
数据截止日期为2020年5月31日，中位随访（范围）时间为32（1-57）个月。从2015年8月至2019年5月，283例患者被随机分配，其中282人接受了至少1剂研究药物。其中，134例（47.5%）仍在接受治疗，并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。
55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗，99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例（72.3%）暴露时间超过12个月，有100例（35.5%）暴露时间超过24个月。
在12个月时，45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率（98.3%CI）分别为44.1%（31.7-57.0）、29.0%（18.4-41.6）和23.1%（13.4-35.3）（图1A）。45mg组达到了预设的统计终点（P<0.017）。普纳替尼45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间（范围）分别为6.0（2.9-18.0）、3.0（2.9-15.3）和6.0（2.9-31.9）个月。所有组的累积反应（6个月、12个月和24个月）都随着时间的推移而增加，其中45mg组表现出最快速的增长。
研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在普纳替尼45mg的组中，基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高（分别为60.0%和48.5%）。在低剂量组中，与没有T315I突变的患者相比，有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中（10.5%vs 29.6%）比在30mg组的患者中（25.0%vs 38.4%）更为明显。
在45mg、30mg和15mg组中，基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中，总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%；总体主要细胞遗传学缓解（MCyR）率分别为50.5%、33.3%和43.8%。
所有组最常见的非血液学TEAEs是动脉高血压（28%）、头痛（18%）和脂肪酶增加（17%）；大多数是1级或2级。最常见的血液学TEAEs是血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（26%）和贫血（19%）。有4例死亡与AEs有关（45mg组中2例突然死亡，这些患者在基线时有CV危险因素，15mg组中2例死于肺炎）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)的正确服用方法是什么?有哪些不良反应?
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