康奈非尼/康奈菲尼(BRAFTOVI)是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。

　　背景：具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后的中位总体生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路重新激活，仅抑制BRAF的活性有限。

　　方法：本研究为3期开放试验，我们共招募了665例既往接受一或两个治疗方案后出现疾病进展的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。患者以1:1:1的比例随机分为康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗（三药组）；康奈非尼联合西妥昔单抗（双药组）；或研究者选择西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗联合FOLFIRI（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康）（对照组）。主要终点为三药组与对照组比较的总生存率和客观有效率。次要终点是与对照组相比，双药组的总生存率。我们在此报告预先指定的中期分析结果。

　　结果：三药组的中位总生存率为9.0个月，对照组为5.4个月（死亡风险比为0.52；95％CI为0.39至0.70；P<0.001）。三药组的有效率为26%（95%CI，18～35），对照组的有效率为2%（95%CI，0～7）（P<0.001)。双药组的中位总生存率为8.4个月（死亡与对照组的危险比为0.60；95％CI为0.45至0.79；P<0.001）。三药组有58%的患者出现3级或3级以上的不良事件，双药组50%，对照组61%。

　　结论：康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗治疗与标准治疗对比，能显著延长BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的总生存期，具有较高的反应率。大约10%的转移性结直肠癌患者出现BRAF V600E突变，最新统计为5%-21%。该突变是一种预后较差的结直肠癌的独特亚型。BRAF V600E突变结直肠癌的初始标准化疗结果较差，强化治疗的尝试收效甚微。在初始治疗失败后，后续的治疗方法效果甚微，疾病进展迅速，总体生存期短。最近报道，在该人群中进行的二线和三线治疗的二期试验结果显示，接受伊立替康加西妥昔单抗标准治疗的对照组的客观缓解率为4%，无进展生存期为2个月，总生存期为5.9个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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