索托拉西布（sotorasib）是一款高选择性的、不可逆转的KRASG12C突变抑制剂。临床前试验结果发现索托拉西布通过抑制下游通路因子ERK的磷酸化，从而实现了小鼠KRASG12C突变肿瘤的持续性完全消退。索托拉西布用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。FDA在审批索托拉西布（sotorasib）时采用了加速审批通道，快速通道、突破性疗法通道和优先审评程序，同时还授予孤儿药地位。

　　在全球、开放标签的1/2期CodeBreaK 100试验中，研究人员着手于研究索托拉西布（sotorasib）在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的应用。该试验的招募要求为：患有携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌，并且之前接受过一次或多次系统治疗的患者，或者是对现有疗法不耐受/不符合要求的患者。

　　试验分为两个阶段。在剂量递增和扩展的第一阶段，12名患者接受该药物，直到疾病进展或研究结束。该试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及疾病稳定持续时间。

　　研究的第二阶段是对26名患者进行药物评估。该阶段试验的主要终点是按照盲法独立中心审查（BICR）和实体肿瘤疗效评价标准（RECIST v1criteria）得到客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、显效时间（TTR）和安全性。

　　1/2期试验中的38名患者均口服索托拉西布（sotorasib），每日一次索托拉西布，每次剂量为960 mg。

　　所有患者的中位年龄为65.5岁（范围45-81岁），其中76.3%的患者为男性，57.9%的患者体力状况评分（ECOG）为1分，97.4%的患者患有腺癌。试验招募到的所有患者都为IV期；然而，7.9%的患者在最初诊断时为I期，28.9%的患者为II期，7.9%的患者为III期，55.3%为IV期。此外，44.7%的患者在1个身体部位有转移，39.5%在2个部位有转移，15.8%在3个或3个以上部位有转移。最常见的转移部位是肝脏（81.6%），其次是肺（42.1%）、谷歌（10.5%）和脑（2.6%）。

　　值得注意的是，44.7%的患者接受过3次或以上的既往治疗，34.2%的患者接受过2次既往治疗，21.1%的患者接受过1次既往治疗。既往治疗次数的中位数为2（范围1-8）。最常见的既往治疗是化疗（100.0%），形式为氟嘧啶（89.5%）、伊立替康（86.8%）、奥沙利铂或顺铂（84.2%）、吉西他滨（73.7%）、白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane；65.8%）和脂质体伊立替康（13.2%）。只有不超过3%（3.6%）的患者曾接受过厄洛替尼（Tarceva）既往治疗。

　　此外，76.3%的患者曾接受过FOLFIRINOX化疗方案治疗（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），65.8%接受了吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇治疗，13.2%接受了5-氟尿嘧啶+脂质体伊立替康治疗。

　　Kaplan-Meier生存分析的估计数据显示，索托拉西布（sotorasib）的中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月（95%CI，1.6-不可评估）。此外，按照盲法独立中心审查（BICR），接受该KRAS G12C抑制剂治疗后，疾病控制率（DCR）达到了84.2%（95%CI，68.75%-93.98%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)治疗非小细胞肺癌效果怎样？

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