Trametinib(曲美替尼)是一个激酶抑制剂,可逆性抑制丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2的活性。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的相关成员激活,其中包括MEK1和MEK2。
Dabrafenib(达拉非尼)是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。达拉非尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0 nM,在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1,NEK11,和LIMK1活性。部分BRAF基因突变,包括BRAF V600E,可导致组成型激活BRAF激酶,刺激肿瘤细胞生长。
对于BRAF突变结直肠癌患者,人们在努力寻找新的有效治疗方法。达拉非尼+曲美替尼联合疗法的出现,给BRAF突变结直肠癌患者带来了治疗的希望。
一项2015年ASCO会议上发表了III期COMBI-D试验显示,达拉非尼联合曲美替尼与Braf抑制剂单药相比,在总生存上更具优势。该研究的最终分析结果发现,联合用药组的中位OS为25.1个月,而Braf抑制剂单药组委18.7个月。综上,联合用药方案阻断MARK通路上的不同靶点会有更好的疗效。
另一项NCT01750918的研究在2015年JCO首次公布初期结果,在2017年更新了数据。研究中将纳入的BRAF突变的晚期结直肠癌患者随机分组三组:达拉非尼+曲美替尼组、达拉非尼+pertuzumab组、达拉非尼+曲美替尼+pertuzumab组。在35例接受达拉非尼+曲美替尼+pertuzumab三药方案组的患者中,最终整体有效率为26%,有1例患者达到完全缓解,疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%ORR。也因此成为此类患者可选方案之一。
在治疗过程中,患者的3/4级常见不良反应包括:疲乏、尿路感染、AST升高、磷酸肌酸激酶升高;其中,除起来患者为4级AST升高外,均为3级不良反应。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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