当前，大约 15% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带 EGFR 的突变，其中大多数为19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。对于这类患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）表现出较好的临床效果，客观缓解率（ORRs）高达 70%-80%，中位无进展生存（mPFS）约为11-19个月。

　　然而，另有10%的患者携带20号外显子插入突变，该类患者对TKIs的治疗并不敏感，有数据表明其对第一、第二代 TKIs的总体反应率不足 10%。因此，亟需研发新型药物或者开拓创新性疗法，以造福于该类患者。

　　近日，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究团队在Cancer Cell发表了题为 Poziotinib for EGFR exon20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity 的文章，报道了波齐替尼治疗 20 号外显子突变 NSCLC 的二期临床试验结果，其ORRs可达到32%，中位无进展生存也延长到5.5个月。

　　此外，研究人员还发现患者对波齐替尼的敏感性依赖于插入的位点，即 near-loop 插入比 far-loop 插入更加敏感，他们还对可能的耐药机制进行了探索。总之，本研究揭示了波齐替尼在治疗20号外显子突变NSCLC患者的有效性，尽管其敏感性会根据插入位置的不同而不同，但仍具有巨大的临床应用前景。

　　经过严格的筛选，共计50例20号外显子突变NSCLC患者被纳入本研究。总的来说，客观缓解率达到了 32%，而基本控制率更是高达 84%。患者的中位药物反应时间为 8.6 个月，而中位无进展生存为 5.5 个月，在治疗的第 6 个月和第 12 个月的无进展率分别为 43% 和 29%。尽管绝大部分患者在接受波齐替尼治疗后均获得了临床受益，但他们的药物反应率仍存在异质性，有些患者对药物具有持续的敏感性，而有些患者的病情却发生了急速的进展。因此，该团队进一步研究了产生这种异质性的原因。

　　研究人员首先分析了患者的突变位置和预后的关系，结果发现，那些插入位点在 near-loop 区域（氨基酸 A767-P772）患者的 ORR 显著高于插入位点在 far-loop 区域（H773-C775）的患者。不过，两组患者的中位 PFS 并无显著差异，这种无显著差异的结果也有可能是纳入样本量较小造成的，因此该结果还需后续更大规模的研究证实。

　　接下来，为了进一步解析插入位置不同是如何造成异质性的药物反应率，研究人员使用微秒时间尺度分子动力学模拟（MDS）揭示突变位置对结构和药物结合层面的影响。他们发现了突变结构的确会影响 EGFR 构象，同时还计算了 EGFR S768dupSVD 和 H773insNPH 的药物结合口袋，发现 H773insNPH 的药物结合口袋显著小于 S768dupSVD。此外，还发现 S768dupSVD 还与 P-loop 有着更紧密的结合，而 P-loop 在 TKI 药物的稳定性、药物结合和选择性层面发挥着重要的激活作用。

　　为了解析对波齐替尼产生耐药的潜在机制，研究人员构建了 EGFR 20 外显子突变的细胞系。他们发现，与上皮间质转化（EMT）有关的蛋白在耐药组和对照组之间存在显著差异。随后，他们也利用临床队列对该耐药机制进行了再次验证。结果再次证实了上述发现，即 EMT 过程可能在耐药产生过程中发挥重要作用。总之，这些体内外的研究结果共同证实，EMT 是 EGFR 20 号外显子突变 NSCLC 患者对波齐替尼产生耐药的机制之一。后续可以针对该过程进行干预，以期通过药物组合疗法达到更加精准的治疗。

　　综上所述，本研究的结果证明波齐替尼对那些存在 EGFR 20 号外显子突变的复发难治性 NSCLC 患者是有效的，尤其是在目前并无针对该类患者合适疗法的情况下显得尤为重要。此外，针对波齐替尼耐药的情况，研究人员也通过结构解析、体内外实验进行了探索，发现EMT在其中的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：波奇替尼/波齐替尼(POZIOTINIB)的药物简介

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