劳拉替尼是一种有效的ALK抑制剂，适用于成人ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，在Ⅲ期CROWN研究中，BICR评估的劳拉替尼相比于克唑替尼的PFS显著改善。大约29%-40%的ALK阳性NSCLC患者伴随基线脑转移，超过一半的患者则会在治疗过程中发生脑转移。脑转移的发生与NSCLC致死率、生活质量降低显著相关。虽然目前有三种ALK酪氨酸激酶抑制剂（阿来替尼/alectinib、布加替尼/brigatinib、恩沙替尼/ensartinib）在脑转移患者中显示出优于克唑替尼的疗效，但是NSCLC和脑转移患者的预后仍然很差。CROWN研究发现，在脑转移患者中，劳拉替尼比克唑替尼有更高的完全和部分颅内反应率。在78例基线可测量或不可测量的脑转移患者中，BICR评估的颅内客观缓解率（ORR）分别为66%（劳拉替尼）和20%（克唑替尼），并且61%（劳拉替尼）和15%（克唑替尼）的患者观察到颅内完全缓解。然而劳拉替尼治疗后的中枢神经系统不良事件（AEs）的潜在临床影响一直存在争议。在此，我们报道了CROWN研究的事后探索性分析和安全性结果，包括在基线时有和无脑转移患者的亚组分析，以及中枢神经系统相关AEs的发病率和管理数据。

　　本次分析的数据截止时间与既往报道的初始分析相同，均为2020年3月20日。在这项探索性分析中，根据BICR评估，在149名劳拉替尼患者组中，38名（26%）患者有基线脑转移，其中8名（21%）曾接受过脑放疗，147名克唑替尼患者中，40名（27%）有基线脑转移，其中10名（25%）接受过脑放疗。

　　1.疗效分析

　　在基线时有脑转移患者中（n=78），根据BICR评估，使用劳拉替尼劳拉替尼（n=38）比克唑替尼（n=40）患者的PFS有显著改善（中位PFS未达到[NR] v 7.2个月；12个月PFS率78%[95%CI，60-88] vs 22%[95%CI,9-39]; HR,0.20;95%Cl,0.10至0.43;p＜0.001）。同样，在基线时无脑转移的患者中（n=218），使用劳拉替尼（n=111）比克唑替尼（n=107）患者的PFS有显著改善（中位PFS NR vs 11.0个月;12个月PFS率78%[95%CI，69-85] vs 45%[95%CI，34-55] HR,0.32;95%CI,0.20至0.49;P<0.0001）

　　在基线有脑转移的患者中，劳拉替尼治疗组的12个月中枢神经系统进展事件的累计发生率为7%，而克唑替尼组的发生率为72%（HR,0.07;95%Cl,0.02至0.24）；在基线没有脑转移的患者中，劳拉替尼的12个月中枢神经系统进展事件的累计发生率为1%，而克唑替尼组的发生率为18%（HR,0.05;95%Cl,0.01至0.42）。在基线时至少有一个可测量脑转移病灶的患者中，劳拉替尼组12/17（71%）的患者获得完全响应，克唑替尼组1/13（8%）的患者获得完全响应。在获得完全响应的患者中，劳拉替尼组的中位DOR为NR（7.4-31.4个月）；10/12（83%）的患者的DOR≥12个月，5/12（42%）的患者的DOR≥18个月。

　　2.治疗后中枢神经系统AE的发生率

　　52/149例（35%）接受劳拉替尼治疗的患者和15/142例（11%）接受克唑替尼治疗的患者发生中枢神经系统AE。大多数患者（劳拉替尼组为32/52[62%]，克唑替尼组为11/15[73%]）的中枢神经系统AE严重程度≤1级。劳拉替尼组的15名患者（29%）和克唑替尼组的4名患者（27%）的最高严重程度为2级，劳拉替尼组的5名（10%）患者的最大严重程度为3级。没有4级或5级中枢神经系统AE。在劳拉替尼组的19/149（13%）患者中报告了一种以上的中枢神经系统AE。

　　3.中枢神经系统AE的管理

　　在接受劳拉替尼治疗的52名患者中报告了86例CNS AE事件。其中，53例（62%）未经干预，20例（23%）进行劳拉替尼剂量调整（减少和/或中断，伴或不伴随对症用药），2例（2%）中枢神经系统AE导致永久性治疗中断。在未经干预治疗的53例中枢神经系统AE中，28例（53%）消退，1/53例（2%）改善，24/53例（45%）未消退。大多数（23/24）未解决的AE在严重程度上为1级。在20例进行劳拉替尼剂量调整的CNS AE中，无论是否伴随用药，15（75%）例消退；2/20例（10%）改善，3/20例（15%）未消退。在15例仅进行劳拉替尼剂量调整（无伴随用药）的CNS AE中，13例（87%）消退，1/15例（7%）改善，1/15例（7%）未消退。

　　4.劳拉替尼剂量调整对PFS的影响

　　CROWN研究中，总计41/149（28%）例患者因AEs接受过≥1次劳拉替尼减量。PFS的里程碑分析显示，在16周内减少或不减少劳拉替尼剂量的患者的疗效相当。减少剂量（n=17）的患者的12个月PFS率为84% [95%CI，49至96] ，没有减少剂量的患者（n=105）的12个月PFS率为84%[95%Cl，75至90]。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)改善了ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期？

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