随着靶向药物的引入，套细胞淋巴瘤(MCL)的初始治疗不断发展。先前已报告了来那度胺和利妥昔单抗(LR)方案作为一线治疗MCL的持久疗效。阿卡替尼是一种新一代BTK抑制剂，在R/RMCL中显示出较高的缓解率。假设在LR方案中加入阿卡替尼有协同疗效并加深MRD阴性CR，允许根据反应调整治疗强度，以尽量减少毒性。本文报告了三联ALR作为MCL初始治疗的初步结果。

　　研究包括诱导和维持治疗，连续给予阿卡替尼100mgBID。诱导期间，在28天周期的第1-21天给予来那度胺15mg/天，持续12个周期，如果耐受，剂量递增至20mg，然后在维持期间将剂量降低至15mg。利妥昔单抗在第1周期每周给药一次，共4次，然后在整个诱导和维持期间每隔一个周期给药一次。使用AdaptiveBiotechClonoSeq试剂盒检测外周血MRD(PB-MRD)。通过CAPP-SeqNGS评估基因组突变谱。主要终点是诱导治疗结束时的MRD阴性(<10-6)CR率。次要终点包括安全性、根据Lugano标准评估的缓解率、生存期。需要24例的样本量，以实现ALR三联治疗的CR改善至少20%，而LR二联治疗的CR率60%（α=10%，把握度=80%）。对于达到MRD阴性CR的受试者，可在24个治疗周期后停用阿卡替尼和来那度胺。

　　从2019年10月至2021年10月，24例受试者入组。入组研究时，中位年龄为64岁（范围35-77岁），男女比例为3.8:1。所有患者均为Ⅲ/Ⅳ期，21%LDH升高，96%骨髓受累。MIPI评分为37%低危、42%中危和21%高危。63%的受试者Ki67指数<30%。在29%的受试者中检测到TP53突变。

　　治疗耐受良好，不良作用均可预期。3-4级血液学毒性包括无症状性中性粒细胞减少症（38%）、血小板减少症（4%）和贫血（4%）。3-4级非血液学毒性包括皮疹（42%）、疲乏（4%）、恶心（4%）、呕吐（4%）和低钠血症（4%）。常规感染包括URI（8%）、UTI（4%）、蜂窝织炎（4%）、鼻窦炎（8%）和带状疱疹（8%）。16例患者（67%）在Omicron期间发生COVID-19感染，包括6例（25%）3级COVID-19感染性肺炎和1例（4%）PE；所有患者在支持性治疗后完全恢复。

　　报告了4例继发性恶性肿瘤，包括1例需要切除的肾细胞癌和3例非黑色素瘤皮肤癌。截至2022年7月，中位随访19个月时，所有24例（100%）患者仍在研究中，无进展证据，包括21例完成12个周期诱导治疗和11例完成24个周期治疗的患者。在主要终点可评价的21例患者中（其他3例过早发生），ORR为100%（90%CI=87%-100%），治疗12个周期后的CR率为90.5%（90%CI=73%-98%）。6个周期后50%患者（12/24）、12个周期后71%患者（15/21）、24个周期后82%患者（9/11）的PB-MRD达到阴性（<10-6），包括80%TP53突变患者（4/5）在12个周期后达到MRD-阴性CR。

　　迄今为止，7例MRD阴性CR患者已停用阿卡替尼和来那度胺。在21例患者中确定了突变状态，最常见的突变包括IGLL5（43%）、ATM（38%）、CCND1（33%）、TP53（29%）、BCL6（24%）、NSD2（19%）、SF3B1（14%）、STAG2（14%）和ZFHX4（14%）。采用Lugano标准或PB-MRD评估MIPI评分、Ki67指数或TP53突变状态对缓解无影响。

　　本研究表明，阿卡替尼-来那度胺-利妥昔单抗(ALR)三联无化疗联合治疗作为MCL（包括TP53突变的高危患者）的初始治疗，耐受性良好、疗效佳且MRD阴性CR率高。实时MRD分析有助于在维持治疗期间缓解调整的治疗降级，以尽量减少毒性，需要进一步进行评估。正在启动阿卡替尼-来那度胺-奥妥珠单抗的扩展队列研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼(ACALABRUTINIB)在慢性淋巴细胞性白血病中的作用如何？

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