托法替布是一种JAK抑制剂，通过抑制剂JAK通路降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，号称不死的癌症，不治疗致残率高达70%。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。托法替布（Tofacitinib，Xeljanz）于2012年11月6日被美国FDA批准用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎（RA），成为全球首个被批准治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂。2013年3月25日，日本厚生省批准托法替布（Tofacitinib，Xeljanz）在日本上市，用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎。

　　一项研究比较了与肿瘤坏死因子抑制剂相比，托法替布治疗类风湿关节炎患者的主要不良心血管事件（MACE）和癌症的风险。

　　该研究为一项随机、开放、非劣质、授权后、安全终点试验，研究对象为尽管接受甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎患者，年龄在50岁或以上，且至少有一个额外的心血管危险因素。患者按1：1：1的比例随机分配，接受每天两次托法替布5mg或10mg的剂量治疗，或接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。共同终点是判定为MACE和不包括非黑色素瘤皮肤癌的癌症。如果与肿瘤坏死因子抑制剂相比，托法替布联合剂量的风险比的双侧95%可信区间的上界小于1.8，则认为托法替布具有非劣性。

　　共有1455名患者每天两次服用5 mg托法替布，1456名患者每天两次服用10 mg托法替尼，1451名患者接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。在中位时间4.0年的随访中，联合剂量托法替尼的MACE和癌症发生率（分别为3.4%[98例患者]和4.2%[122例患者]）高于使用肿瘤坏死因子抑制剂的患者（2.5%[37例患者]和2.9%[42例患者]）。MACE危险比为1.33（95%可信区间0.91~1.94），癌症为1.48（95%CI 1.04~2.09）；托法替布未显示出非劣效性。使用托法替布判定为机会性感染（包括带状疱疹和结核病）、所有带状疱疹（非严重和严重）以及被判定为非黑色素瘤的皮肤癌的发生率高于使用肿瘤坏死因子抑制剂的患者。所有三组的疗效相似，从第二个月开始有所改善，并在整个试验过程中得以保持。

　　在这项试验中，在心血管风险增加的人群中，将联合剂量的托法替布与肿瘤坏死因子抑制剂进行比较，服用托法替尼的患者患MACE和癌症的风险更高，且不符合非劣势标准。几种不良反应在托法替布中更为常见。

　　另一项研究对托法替布治疗类风湿关节炎的心血管安全性进行了研究。

　　该研究使用来自Optum Clinformatics（2012-2020）、IBM MarketScan（2012-2018）和Medicare（A、B和D部分,2012-2017）声明数据库的患者创建了两个使用托法替布或肿瘤坏死因子抑制剂治疗的RA患者队列：（1）一个由常规护理患者组成的“真实世界证据（RWE）队列”和（2）一个模仿ORAL监测试验纳入和排除标准的“随机对照试验（RCT）-重复队列”以校正试验结果。使用COX比例风险模型和倾向评分精细分层加权来估计心血管事件HR和95%CI。

　　在RWE队列中，确定了102263名患者，其中12852人（12.6%）开始使用托法替布。与TNFi相比，托法替布的汇总加权心血管结局HR在RWE队列中为1.01（95%CI，0.83至1.23），在RCT重复队列中为1.24（95%CI，0.90至1.69），与ORAL监测试验结局相似（HR：1.33,95%CI 0.91至1.94）。

　　该研究未发现表明托法替布增加现实世界中接受治疗的RA患者的心血管结局风险的证据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：托法替布/托法替尼(TOFACITINIB)不建议用于哪些患者？

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