来那替尼/奈拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它可以作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止泛HER家族以及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。目前国内外获批两大适应症：HER2赫赛汀辅助后强化辅助、与卡培他滨组合三线挽救。

　　来那替尼的批准基于2019年ASCO公布的NALA研究（NCT 01808573），这是一项随机、多中心、开放性临床试验。

　　NALA研究对621例在疾病转移后接受过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者进行了来那替尼联合卡培他滨疗效与安全性的研究。患者按照1:1随机分组，分别使用来那替尼+卡培他滨（n=307）或拉帕替尼+卡培他滨（n=314）治疗，直至病情恶化或出现不可接受的毒性。

　　研究结果显示，中位PFS为5.6个月（95%CI 4.9~6.9），来那替尼联合卡培他滨组为5.5个月（95%CI 4.3~5.6），拉帕替尼联合卡培他滨组为5.5个月（HR=0.76；95%CI 0.63~0.93；P=0.0059）。12个月时PFS发生率分别为29%（95%CI 23~35）和15%（95%CI 10~20）。

　　来那替尼联合卡培他滨组的中位OS为21个月（95%CI 17.7~23.8），而拉帕替尼联合卡培他滨组的中位OS为18.7个月（95%CI 15.5~21.2）（HR=0.88；95%CI 0.72~1.07；P=0.2086）。两组ORR分别为32.8%（95%CI 27.1~38.9）和26.7%（95%CI 21.5~32.4）。中位反应持续时间分别为8.5个月（95%CI 5.6~11.2）和5.6个月（95%CI 4.2~6.4）。

　　来那替尼的优势

　　01

　　作用靶点广泛而特异，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的治疗。

　　来那替尼可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。

　　02

　　HER2存在点突变时，可以使用来那替尼。

　　HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与上述提到的继发突变一致。HER2的点突变主要发生在两个区域：HER2蛋白胞外结构域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶结构域（755-781位氨基酸）。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系的实验证明，上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感，同时大部分突变对拉帕替尼敏感，但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药，进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析，HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2%-4%，虽然比较低，但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/奈拉替尼(NIRATINIB)对HER-2阳性乳腺癌辅助治疗有效？

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