他拉唑帕尼（talazoparib）是一种PARP抑制剂，被批准用于治疗携带gBRCA1/2突变（有害或可能有害）、HER2阴性的MBC患者。除gBRCA1/2突变之外，其他同源重组(HR)通路基因突变是否可受益于PARP抑制剂治疗，是乳腺癌临床治疗中的一个关键问题。

　　开放性II期试验Talazoparib Beyond BRCA评估他拉唑帕尼在HRD评分较高的三阴性乳腺癌（队列A）及HER2阴性MBC和其他HR通路但不包括BRCA1/2胚系或体系突变的实体瘤（队列B）中的疗效和安全性。当前研究报道了队列B中20例患者的治疗结局。主要结局指标为ORR，次要结局指标为临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

　　研究招募了至少经历一次前线治疗的HER2阴性MBC和其他实体瘤患者。患者根据新一代测序(NGS)检测确定的HR通路相关突变入组。HR通路突变包括：PALB2，CHEK2，ATM，NBN，Bard1，BRIP1，RAD50，RAD51C，RAD51D，MRE11，ATR，PTEN，FANCA，FANCC，FANCD2，Fance，FANCF，FANCG，FANCL。

　　患者每天口服他拉唑帕尼（1mg），治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8周（+/-1）评估一次治疗反应状况。

　　B队列中共招募20例患者，其中13例HER2阴性MBC患者，7例其他实体瘤患者。

　　ORR及CBR结果

　　在乳腺癌患者(n=13)中，4例（31%）患者达到部分缓解（PR），6例患者疾病稳定(SD），3例患者疾病进展（PD）。乳腺癌患者的ORR为31%，CBR为54%。

　　在非乳腺癌患者(n=7)中，未观察到PR，其CBR为29%。在6例gPALB2突变患者中，ORR为50%。

　　PFS结果

　　所有患者的中位PFS为5.5个月(95%CI=3.9~7.1)，其中乳腺癌患者为5.6个月(95%CI=3.6~7.6)，非乳腺癌患者为2.6个月(95%CI=0~5.3)。在携带gPALB2突变的患者中，中位PFS为6.9个月(95%CI=4.4~9.4)。

　　安全性结果

　　在本研究中，与他拉唑帕尼单药治疗相关的毒性是可管理的，并且与既往记录的该药物治疗经验相似。55%的患者发生了治疗相关血液学不良事件，其中30%为3级血液学不良事件，未观察到4级或5级血液学不良事件。5例患者因血液学毒性需要减量。3例患者在治疗过程中需要输注红细胞，2例患者需要输注血小板。70%的患者发生了其他治疗相关不良事件。总体而言，恶心和疲乏最为常见。没有患者因不良事件需要永久停药。

　　研究结果表明他拉唑帕尼在携带gPALB2突变的MBC患者中具有一定疗效，在HR通路基因突变（无gBRCA1/2突变）患者中显示出了应用潜力。另外，研究分析发现gPALB2突变和ctHRD评分可预测肿瘤对他拉唑帕尼治疗的反应，初步探索了可能的生物标记物，并强调了PALB2在乳腺癌中BRCA1和/或BRCA2介导的同源重组修复中的核心作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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