近期一项实验研究将38位非小细胞肺癌患者根据MET/CEP7的比值分为高扩增组(比值≥4)21人，中扩增组(2.2<比值<4)14人及低扩增组(1.8≤比值≤2.2)3人，研究MET扩增对ALK/ROS1/MET抑制剂--克唑替尼的影响。通过二代基因测序技术(NGS)对已检测出的肿瘤组织进行回顾性分析，以客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)及无进展生存期(PFS)为临床实验终点。

　　实验结果显示：MET高扩增组的客观缓解率为38.1%(8/21)，中扩增组为14.3%(2/14)，低扩增组为33.3%(1/3)；中值缓解持续时间分别为5.2，3.8和12.2个月；中值无进展生存期分别为6.7,1.9和1.8个月。在19例患者中，通过NGS检测出15名患者MET扩增基因拷贝数大于等于6。这15名患者中，6名患者(其中两位患者发生MET 14号外显子突变)对克唑替尼有药物应答，而另5名伴有KRAS、BRAF或表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者无药物应答。此项研究证明，对高水平MET扩增的非小细胞肺癌患者来说，克唑替尼药物治疗能有效提高客观缓解率。MET及其他致癌基因的联合诊断可为筛选克唑替尼敏感的患者提供依据。

　　截至2018年12月31日，共38名通过FISH检测结果为MET/CEP7比率≥1.8的患者被纳入实验。基线数据显示，MET扩增患者组中绝大部分患者有吸烟史(高扩增组中占90.5%)；腺癌为组织学最常见肿瘤(高扩增组中占90.5%)，31例(81.6%)患者接受过≥1次系统治疗。MET扩增组客观缓解率为28.9%(11/38；95%CI：15.4-45.9)。其中MET高，中，低扩增组的ORR分别为38.1%(8/21、95%CI：18.1-61.6)、14.3%(2/14；95%CI：1.8-42.8)和33.3%(1/3；95%CI：0.8-90.6)。其中2例(5.3%，MET高扩增组)为完全缓解(CR)，9例(23.7%)为部分缓解(PR)，11例(28.9%)病情稳定(SD)，8例(21.1%)疾病进展(PD)。3例无法确定最佳总体缓解(BOR)，5例患者早逝。在MET高扩增组中观察到两例CR。4个月时，在MET高、中、低扩增组的DCR分别为47.6%、21.4%和33.3%。

　　在MET中、高扩增组中，大多数患者都有不同程度的肿瘤缩小。所有患者的中位TTR约为8周，大约是第一次治疗时肿瘤扫描的时间。三个扩增组中都观察到DOR超过1年的患者，且在高扩增组中有三名患者DOR超过3年。在所有发生客观缓解的患者中，中位DOR为5.2个月(范围，3.3-25.8)。所有患者的中位无进展生存期为5.1个月(95%CI：1.9-7.0)。MET高扩增组(6.7个月，95%CI：3.4-9.2)高于中扩增组(1.9个月，95%CI：1.3-5.6)及低扩增组(1.8个月，95%CI：0.8-14.0)。在MET高、中、低扩增组中，6个月无进展生存率分别为55.8%(95%CI：30.1-75.3)、18.5%(1.4-51.3)和33.3%(0.9-77.4)。在随访的安全性分析人群中，中位总生存期为43.8个月(95%CI：17.0-102.3)，MET高扩增组存活时间最长，为5.9个月。总安全性分析人群的中位总生存期为11.0个月(95%CI：7.1-15.9)，MET高扩增组最长，为11.4个月(95%CI：7.2-19.3)。MET高，中，低扩增组12个月的生存率分别为46.8%(95%CI：23.5-67.1)、28.6%(8.8-52.4)和33.3%(0.9-77.4)。

　　25例无吸烟史的MET扩增阳性患者中，19例（76.0%，其中MET高、中、低扩增组中分别为9例、7例和3例）患者进行了NGS检测，其中15例(MET GCN≥6）检出MET基因扩增，且MET高、中、低扩增组分别为8/9（88.9%）、6/7（85.7%）和1/3（33.3%）。相应的MET基因拷贝数范围和MET/CEP7比值分别为：8–59,4.16–11.50;6–16,2.39–3.46;10–10,1.98–2.2。NGS检测MET扩增与FISH规定的阈值其总体一致性为78.9%(15/19)。排除不符合要求的样本，MET基因拷贝数与MET/CEP7的总体一致性为88.2%(15/17)，其中MET高，中，低扩增组分别为8/8(100%)，6/6(100%）及1/3（33%）。

　　11.8%(2/17)的患者同时检出了MET 14号外显子突变。NGS并未检测出ALK和ROS1基因重排或其他如MET基因融合等克唑替尼靶点。5名（29.4%）患者中检测出其他非小细胞肺癌的驱动基因突变：其中包括3例EGFR激活突变(2名患者具有外显子21 L858R替换突变，1名患者具有A289V和G719C复合突变，均在MET高扩增组，GCN=10-59，均曾接受厄洛替尼治疗)，1例BRAF G469基因突变（MET中扩增组）和1例KRAS G12C突变（MET低扩增组）。在5名同时具有EGFR，BRAF或KRAS激活突变且对克唑替尼治疗不敏感的患者，BOR为PD或治疗持续时间<2个月的不确定患者。NGS检测到MET扩增的患者中，ORR为40.0%(6/15；95%CI：16.3-67.7)，排除突变对克唑替尼无应答的患者后，ORR为54.5%(6/11；95%CI：23.4-83.3)。

　　在MET扩增的NSCLC患者(N=38)的安全性分析人群中观察到的AE与以前报道的ALK和ROS1重排NSCLC患者以及MET外显子14改变的NSCLC患者相似。其中，3例患者有治疗相关的间质性肺病：1例为1级，1例为2级，1例为5级(致命)。9例患者的治疗相关不良反应(TRAE)与剂量减少有关：3例转氨酶升高，心动过缓、腹泻、头晕、心电图QT延长、中性粒细胞计数减少、呕吐各1例。4名患者由于TRAE永久停用克唑替尼。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：治疗肺癌的靶向药物克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)哪些问题需要患者了解？

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