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凡德他尼(CAPRELSA)的药理作用与毒理作用说明

时间:2022-12-15 09:28 来源:医药数据 作者:康必行-小娟

  凡德他尼(vandetanib)用于治疗成年晚期甲状腺髓样癌患者,这些患者不适合手术治疗,肿瘤持续增大或引起症状。

  药理作用

  1、本品是一种抑制包括血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、表皮生长因子受体(EGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶活性的新型多靶激酶抑制剂。

凡德他尼

  2、抑制VEGFR2可阻滞与VEGF相关的所有重要表型反应,包括内皮细胞增殖、迁徙和存活与血管通透性等。EGFR信号在促使包括非小细胞肺癌(NSCLC)等各种类型实体瘤的生长和存活过程中起着关键作用,并且研究证明肿瘤相关血管内皮细胞表达EGFR.RET信号导致Ras/有丝分裂因子激活蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(P3K)/Akt通道的激活,在细胞生长、分化和存活中起着关键作用,并与遗传性甲状腺髓样癌(MTC)的发展有关。与阻滞单通道相比,抑制肿瘤生长中涉及的这些不同通道将导致更明显的抗肿瘤活性。

  3、本品是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TK1),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶,多靶点联合阻断信号传导,因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。体外研究表明,本品除了高效抑制ⅤEGFR2激酶活性(LCs=40moL)和EGFR酪氨酸激酶(IC=500mmo/L)外,还对VEGFR3(F1t4)激酶活性(LC=108mmoL)具有抑制作用,但对VEGFR-1(F-1)(Io600mmo/L)的活性明显低。与像PDGFR和c-kit等其他结构相关的受体酪氨酸激酶及其他家族的激酶相比,本品对VEGFR2具有良好的选择性。与其对ⅤEGFR2的活性一致,本品还有效地抑制ⅤEGF刺激的人脐静脉血。

  4、内皮细胞(HUVEC)增殖(IC50=60mol/L),但对EGF刺激的HUVEC增殖(IC50=170nmo/L)的抑制能力仅为其抑制vEGF刺激的HUVEC增殖能力的1/3。与之相比,用本品抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激的HUVEC增殖(IC50=800mmo/L)或基底HUVEC增殖(IC50=3000mo/L)需要的剂量要大得多。这些数据表明,本品是VEGF刺激和EGF刺激细胞增殖的选择性抑制剂。

  毒理作用

  凡德他尼不良反应与剂量相关,在每日剂量小于300mg时,患者耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为300mg。

  药代动力学

  凡德他尼口服吸收缓慢,延长分布广泛,与血浆蛋白结合,体内代谢呈二室模型。健康志愿者终末半衰期为10天,患者的药物代谢比健康志愿者更慢,终末半衰期约20天。本品清除较慢,主要通过粪便和尿液排出,21天从体内清除69%。进食对药物代谢无明显影响。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小娟)
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