三阴性乳腺癌（TNBC）是癌细胞表面不表达雌激素受体（ER-）、孕激素受体（PR-）和HER2蛋白（HER2-）的一类难治性乳腺癌亚型。TNBC相较于其他类型的乳腺癌恶性程度更高，侵袭性更 强，易于转移复发。且因TNBC 细胞缺乏关键的生长信号受体，患者对多种乳腺癌常用靶向药物反应不佳，临床标准治疗以手术、放化疗为主，患者渴望更有效药物。

　　科赛拉（曲拉西利)是具有First-in-class独特机制的细胞周期调控关键激酶CDK4/6的短效可逆抑制剂。除已获批的小细胞肺癌适应症以外，正在积极探索结直肠癌、三阴性乳腺癌等新适应症。其中，曲拉西利对三阴性乳腺癌治疗潜力尤其亮眼。

　　2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上就公布了的曲拉西利对转移性三阴性乳腺癌的惊艳数据，2期临床研究显示曲拉西利联合化疗，显著提高了患者的总生存期 (OS)，并且增强了患者免疫功能。而此次亮相2022年SABCS的新研究则进一步探索了曲拉西利的新用法，在患者初诊后不使用手术、化疗等其他手段前提下，单剂量给药，对肿瘤微环境的作用机制，以及联合剂量密集化疗带来的病理完全缓解（pCR）疗效。

　　2022年12月6日至10日圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)在美国德州举行，该会议是全球最具影响力的乳腺癌学术会议。一项针对曲拉西利作用机制的临床2期研究以海报形式被大会发表。

　　这项正在进行中的多中心开放标签临床2期研究纳入了24例新确诊早期三阴性乳腺癌的患者。作用机制研究阶段，患者在第一天接受肿瘤活检后进行曲拉西利单次给药治疗，7天后再次接受肿瘤活检。在第二次活检后，患者将进入曲拉西利联合化疗治疗阶段，使用剂量密集的蒽环类化疗药物+环磷酰胺/紫杉烷，并可选择联合PD-1抑制剂和/或卡铂的治疗。治疗完成3-5周后，患者将接受根治性手术，并收集仍有残留病灶患者的肿瘤样本，以病理完全缓解（pCR）效果等指标评估药物的疗效。本次发表在SABCS年会的机制研究初步结果显示，曲拉西利单次给药一周后，早期三阴性乳腺癌患者的肿瘤微环境产生了有利的改变，主要体现在肿瘤内CD8+ T细胞/调节型T细胞比例提高。

　　CD8+T细胞是发挥特异性杀伤功能的主要细胞亚群，而调节型T细胞的主要作用是反向增强免疫耐受，往往参与肿瘤细胞的免疫逃逸。肿瘤组织内两种细胞的比例能反映机体抗肿瘤免疫反应强度。G1公司首席医学官Raj Malik, M.D表示：“该研究首次揭露了曲拉西利单次给药对患者肿瘤微环境的作用，初步数据提示，曲拉西利可能有利于提高机体抗肿瘤免疫作用，并很可能适合与免疫检查点抑制剂联用。其结果与G1开展的临床前研究结果及曲拉西利治疗TNBC患者的2期研究中患者外周血检测结果一致。”

　　本研究作用机制研究阶段初步数据显示，曲拉西利单次给药，能够改善肿瘤微环境中免疫细胞比例。这与曲拉西利在前不久落幕的2022年国际癌症免疫疗法学会（SITC）年会上发表的另外两篇临床前研究（nonclinical studies）结果一致。

　　其中，一项针对单核细胞 (PBMCs)的体外免疫反应研究显示，曲拉西利增强了T细胞体外抗肿瘤免疫反应，并通过反馈回路增强了免疫系统的持久性和长期监视。曲拉西利通过上调主要组织相容性复合物（MHC） I类和 II类分子增加肿瘤细胞上的抗原呈递，并可能通过促进CXCL10 趋化因子生成来促进 T 细胞向肿瘤细胞的募集。曲拉西利可增强幼稚 CD8+ T 细胞向效应记忆和中央记忆 T 细胞群的分化。

　　另一项针对小鼠乳腺癌和结直肠癌模型的抗肿瘤疗效研究显示，曲拉西利与靶向α-PD-1 等抑制性受体的免疫治疗联用，与单用免疫治疗相比，延缓了肿瘤生长并提高生存率。

　　临床与临床前研究不断扩充的数据提示，曲拉西利联合化疗的TNBC II期研究中对患者生存期延长的背后，可能是抗肿瘤免疫增强机制在起作用。同时研究也提示，这款独特的CDK4/6抑制剂或许非常适合与免疫治疗联用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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