BRAF抑制剂dabrafenib（达拉非尼）在BRAF V600突变阳性的低级别和高级别胶质瘤的儿童患者中显示出有意义的临床活性。使用达拉非尼和MEK抑制剂trametinib（曲美替尼）双重阻断MAPK通路已在多种肿瘤类型中显示出活性，已成为BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞性肺癌和间变性甲状腺癌的标准治疗方法。与BRAF抑制剂单药治疗相比，联合治疗在无进展生存期和总生存期方面表现出更好的结果，并降低了黑色素瘤和非小细胞肺癌皮肤相关毒性的发生率。此外，越来越多的证据表明，与其他肿瘤类型一样，胶质瘤对BRAF抑制剂单一疗法产生了获得性耐药性，这可能通过双重抑制来缓解。总之，这些数据支持达拉非尼联合曲美替尼治疗成人BRAF V600E突变阳性胶质瘤患者的研究。

　　本研究为开放、单臂、Ⅱ期、篮子研究（基于特定基因组改变BRAF V600E突变、不论组织学类型）。入组患者年龄需≥18岁，ECOG 0-2。共设9个队列，本文仅报道胶质瘤队列的中期分析结果。口服达拉非尼（150mg，一天2次）和曲美替尼（2mg，每天1次），直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。对于无法耐受方案规定剂量的患者，允许进行剂量调整和暂停，直至耐受性改善。主要研究终点为客观反应率（objective response rate,ORR）。根据国际公认的神经胶质瘤RANO标准，高级别胶质瘤的反应包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤的反应包括CR+PR+微小反应（MR）。次要研究终点包括无进展生存率、反应持续时间、总生存率和安全性。

　　客观疗效

　　（1）高级别胶质瘤

　　研究者评估：45例患者中有15例（33%）获得客观反应，包括3例完全缓解（CR）和12例部分缓解（PR），1例因基线时无可测量病灶而无法评估。

　　独立影像学评估：45例患者海总14例（31%）获得客观反应，包括3例CR，11例PR。6例无法评估（2例因基线时无可测量病灶，3例未行基线后评估）。

　　（2）低级别胶质瘤

　　研究者/独立影像学评估：13例患者中有9例（69%）获得客观反应，包括1例CR，6例PR，2例微小反应（MR）。

　　2例患者无法评估疗效（1例因基线无可测量病灶，另1例未行基线后评估）。

　　生存情况

　　（1）高级别胶质瘤

　　反应的中位持续时间：研究者评估为36.9个月，独立影像学评估为13.6个月。

　　中位无进展生存期：研究者评估为3.8个月，独立影像学评估为4.5个月。

　　患者的总生存期为17.6个月。

　　（2）低级别胶质瘤

　　反应的中位持续时间：研究者评估未达到，独立影像学评估为27.5个月。

　　中位无进展生存期和总生存期均未达到。

　　总体而言，58例患者中有54例（93%）发生不良事件，21例（47%）发生在高级别胶质瘤组，8例（61%）发生在低级别胶质瘤组。两组中最常见的不良事件包括疲劳（29，50%）、头痛（25例，43%）、恶心（20例，34%）和发热（19例，33%）。31例（53%）患者出现3级或4级不良反应，达拉非尼联合曲美替尼最常见的是疲劳（5，9%）、中性粒细胞计数减少（5例，9%）、头痛（3例，5%）、中性粒细胞减少症（3例，5%）。不良事件导致22例（38%）剂量减少，24例（41%）中断治疗。5例（9%）永久停药，其中，3例为高级别胶质瘤（头痛、射血分数降低、传导障碍），2例为低级别胶质瘤（疲劳和淋巴水肿，斑丘疹）。

　　达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的复发性或难治性高级别胶质瘤和低级别胶质瘤中显示出有临床意义的活性，其安全性和其他适应症一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼(TAFINLAR)联合曲美替尼在毛细胞白血病中表现出了持久的反应？

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