2021年9月，国际肿瘤学权威期刊JAMA oncology杂志（IF=31.777）上发表了由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头、联合国内19家医学中心开展的MIRACLE 研究的结果，这是国际上首个在选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗失败的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索一线内分泌治疗的基础上联合依维莫司的随机对照II期临床研究成果。MIRACLE是一项由研究者发起的试验（IIT），体现了中国乳腺癌同道的集体智慧，为全球带来了一项高质量的IIT。

　　根据2020年全球癌症报告数据显示，2020年乳腺癌的发病率已经超过肺癌，成为全球发病率最高的恶性肿瘤。中国等东方国家绝经前乳腺癌的发病率较西方国家更高。而年轻乳腺癌中肿瘤侵袭性强、组织分化差的比例较高，预后不良。除了患者年龄外，月经状况也与乳腺癌预后相关。然而，绝经前乳腺癌患者通常被排除在很多大型临床试验之外。第五版国际晚期乳腺癌共识指南（ABC5）中也指出，需要专门的数据来指导绝经前患者的治疗。

　　激素受体（HR）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的70%，内分泌治疗是这类患者的治疗基石，但仍有30%~40%的患者会出现内分泌耐药导致疾病进展。近年来，作用于PI3K-AKT-mTOR通路、CDK4/6通路的新型靶向药物为逆转内分泌耐药带来了新希望。2012年发表于NEJM杂志上的BOLERO-2研究提示，mTOR抑制剂依维莫司用于治疗芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，可显著改善患者的无进展生存期（PFS）。但绝经前和绝经后HR阳性乳腺癌患者在基因表达和肿瘤分子层面存在着显著差异，而依维莫司对于绝经前SERM耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是否同样有效尚不清楚。

　　本研究针对SERM治疗耐药后的HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者开展多中心随机对照临床研究比较一线依维莫司联合来曲唑+诺雷得治疗与单纯来曲唑+诺雷得内分泌治疗的有效性。MIRACLE 研究是一项2014年12月8日~2018年9月26日期间开展的全国多中心、开放标签的II期随机对照临床试验 。从全国19家医学中心共纳入199例乳腺癌患者，入组标准：包括年龄＞18岁的绝经前女性，病理证实为HR阳性和HER2阴性，ECOG PS评分0~2分，且按照RECIST 1.1标准具有可供临床评估的病灶或骨转移灶，术后他莫昔芬辅助内分泌治疗期间或治疗结束后2年内出现复发转移（他莫昔芬治疗时间≥6个月），或晚期乳腺癌他莫昔芬治疗中出现疾病进展，复发转移后可接受过一线化疗。患者具有充分的骨髓和脏器功能。脑转移患者或者既往使用过mTOR 抑制剂者则被排除入组。

　　所有患者按照1:1的比例随机，给予依维莫司(10 mg口服，qd)+来曲唑(2.5 mg口服，qd)或来曲唑单药(2.5 mg口服，qd)。两组患者均在上述治疗基础上予以诺雷德3.6mg皮下注射，每28天一次。对照组患者病情进展后经医生判断可交叉至依维莫司组。主要研究终点为PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR），反应持续时间（DoR）以及总生存期（OS）。入组的199名女性患者平均年龄为44.3岁，其中101例随机至依维莫司+来曲唑组，98例分配至来曲唑组。其中，115例(57.8%)患者存在内脏转移,54例(27.1%)患者为单纯骨转移。依维莫司+来曲唑组中97%的患者既往接受过辅助内分泌治疗，其中88.1%的患者存在内分泌耐药。

　　在ITT人群中，依维莫司+来曲唑组的中位PFS为19.4个月(95% CI, 16.3 ~ 22.0个月)，来曲唑组的中位PFS为12.9个月(95% CI, 7.6 ~ 15.7个月)(HR = 0.64; 95% CI，0.46 ~ 0.89; P = 0.008)。来曲唑组共有53名患者在疾病进展后交叉到联合治疗组，取得了额外5.5个月的中位PFS (95% CI 3.8 ~ 8.2个月)。截止数据采集节点，OS数据尚未成熟，依维莫司+来曲唑组有25例患者死亡，来曲唑组有27例患者死亡(HR = 0.76;95% CI 0.44 ~ 1.32; P = 0.33)。亚组分析表明，对于继发内分泌耐药的患者，依维莫司+来曲唑联合治疗相较于来曲唑组依然表现出了PFS获益优势（19.0个月vs. 10.9个月; HR = 0.50; 95% CI, 0.32 ~ 0.79; 调整后的P = 0.02)。对于原发性内分泌耐药患者，依维莫司+来曲唑组的中位PFS为13.9个月(95% CI 7.2 ~ 19.3个月)，来曲唑组的中位PFS为5.2个月(95% CI 1.8 ~ 14.2个月)。

　　依维莫司+来曲唑组的ORR为50.0%，来曲唑组的ORR为39.3% (P = 0.23)。依维莫司+来曲唑组的CBR显著高于来曲唑组(72.7% vs. 47.5%; P = 0.04)。来曲唑组中出现疾病进展后交叉到联合治疗组的患者CBR达58.5%（31/53）。依维莫司+来曲唑组的DoR为18.7个月(95% CI 7.6 ~ 28.6个月)，来曲唑组为14.8个月(95% CI 9.2 ~ 20.5个月)，交叉后的DoR为12.2个月(95% CI 6.4 ~ 21.6个月)。

　　依维莫司+来曲唑组不良反应（AEs）的发生更常见。依维莫司+来曲唑组有34例患者出现由于AEs导致的剂量减少(33.7%)，54例患者因AE延迟治疗(53.5%)，9例患者因AE停止治疗 (8.9%)。在来曲唑组中，AEs导致剂量减少者1例(1.1%)，治疗延迟者4例(4.3%)，没有患者因AEs终止治疗。交叉到联合治疗的56例患者中，有7例因AE下调剂量(12.5%)， 18例因AE延迟治疗(32.1%)。

　　对于他莫昔芬治疗失败的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在一线来曲唑内分泌治疗的基础上加入依维莫司可较单纯内分泌治疗显著改善患者PFS，且对于来曲唑治疗进展的患者再接受依维莫司联合治疗仍可获益。MIRACLE研究为依维莫司在中国人群中的应用增加了新的证据，推动依维莫司获得国内适应症，惠及更多中国乳腺癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)治疗早期乳腺癌的最新研究结果

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